CTM期刊 | NNT导致的肿瘤细胞“消瘦”可以逆转 HIF2a在肿瘤中的促癌作用
肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。RCC 最常见的病理类型是透明细胞 RCC（ccRCC）。既往关于ccRCC的研究表明持续性低氧诱导因子（HIF）的激活和大量的细胞内脂质碎片（LDs）是ccRCC最重要的特征。绝大多数ccRCC的发病机理表现为由于von Hippel-Lindau 的缺失导致的HIF激活。HIF1a和 HIF2a是HIFa的两个亚单位。HIFa参与调节HIF介导的生命过程。目前人们认为HIF1a是肿瘤抑制基因，可以抑制肿瘤的生长。而HIF2a是原癌基因，可以直接促进细胞的增殖和代谢改变。因此HIF2a及其相关的信号通路是目前ccRCC研究的焦点。
2021年1月5日，Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了武汉 Xiaoping Zhang 教授团队的最新成果 “NNT-induced tumor cell “slimming” reverses the pro-carcinogenesis effect of HIF2a in tumors”[6] （ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 ）。
HIF2a和脂质聚积在ccRCC疾病的进展中发挥关键作用。肿瘤细胞“消瘦”是一个新的概念，指的是脂质异常的肿瘤细胞有效地消耗掉脂质，从而抑制肿瘤的进展，同时并不产生过多的ATP。但是其相关的分子机制至今还不十分明确。本项研究的目的旨在揭示ccRCC代谢异常的分子机制，为ccRCC治疗的新药开发提供理论依据。
作者及其团队在TCGA-KIRC数据库中对ccRCC进行了生物信息学筛选和分析。用 qRT-PCR，荧光素酶报告试验，western杂交，染色质免疫沉淀试验（ChIP），以及其它一些生物学方法检测和验证相关的信号通路。此外还用多种细胞系和试验动物模型进行相关的功能研究。
首先进行了HIF2a敲除试验，三项独立的线粒体代谢相关基因检测和基因序列筛查。结果表明烟碱核苷酸转氢酶（NNT）是HIF2a和肿瘤“消瘦”之间的介质。进一步的研究表明NNT有十分显著的提示预后的作用，表现为ccRCC患者NNT下调。HIF2a可以调节脂质褐变介导的肿瘤细胞“消瘦”过程。分子机制研究表明HIF2a可以通过与miR-455-5p启动子区的HIF2a相关反应元件结合而促进miR-455-5p的表达，miR-455-5p通过与NNT 3’非翻译区结合最终抑制NNT的表达。
总之本项研究阐明了导致ccRCC疾病进展的新机制，即HIF2a通过一种可以抑制肿瘤细胞“消瘦”的microRNA下调了NNT水平。本项研究在脂质聚积在ccRCC发病中作用方面作了全新的探索，为脂质代谢异常肿瘤的靶向治疗提供了新的思路。
REFERENCES
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6. Xiong Z, Xiong W, Xiao W, et al. NNT-induced tumor cell “Slimming” reverses the pro-carcinogenesis effect of HIF2a in tumors. Clin Transl Med . 2021;11:e264.