【综述】2017WHO垂体肿瘤的分类概要（上）：分类原则

《Acta Neuropathology》 2017年10月刊载[134(4):521-535.]美国University of Virginia School of Medicine的Lopes MBS 撰写的综述《2017WHO垂体腺肿瘤的分类概要。The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary》。 (doi: 10.1007/s00401-017-1769-8.)

最近发表了第四版世界卫生组织(WHO)内分泌肿瘤分类。这个新版本建议在垂体前叶(腺垂体)肿瘤分类的几个方面进行重大改变。本文的范围是总结这些建议的变化，强调几个重要的主题。这些变化包括:(1)根据垂体腺垂体细胞谱系对垂体神经内分泌肿瘤进行分类的新方法；(2)垂体神经内分泌肿瘤组织学分级的改变，淘汰术语“非典型性腺瘤”；(3)引入垂体母细胞瘤等新的实体，重新定义零细胞腺瘤等旧的实体。这个新的分类非常实用，主要是基于垂体激素、垂体特异性转录因子等病理实践中常用的免疫组化标志物进行免疫组化，不需要常规的肿瘤超微结构分析。通过有丝分裂计数和Ki-67标记指数评价肿瘤增殖潜能，并强烈推荐根据个体识别肿瘤侵袭性鉴别临床难治性腺瘤。此外，该分类通过识别与复发风险升高相关的特定腺瘤变异，为临床治疗团队提供肿瘤预后信息。并提出改变非神经内分泌肿瘤的分类，尤其是垂体后叶肿瘤，包括垂体细胞瘤、垂体后叶颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤。这些变化与之前发表的WHO2016年《中枢神经系统肿瘤分类》结果一致。本文还对鞍区发生的其他肿瘤包括颅咽管瘤、间充质和间质肿瘤、生殖细胞肿瘤和淋巴造血系统的肿瘤（hematopoietic tumors）进行了详细的综述。希望2017年WHO垂体肿瘤分类将建立更加生物学和临床统一的肿瘤类群，使执业病理学者能够更好地诊断这些肿瘤，并有助于了解垂体肿瘤患者的临床结果。介绍第4版世界卫生组织(WHO)垂体腺肿瘤的分类最近已经发表(表1)。新版推荐中有几个垂体前叶肿瘤分类的改变，描述新的实体，以及重新定义旧的实体。表1 2017 垂体腺肿瘤分类（WHO垂体腺肿瘤分类修订版）垂体腺瘤生长激素细胞腺瘤泌乳素细胞腺瘤促甲状腺激素细胞腺瘤促肾上腺皮质激素细胞腺瘤零细胞腺瘤多激素和双激素腺瘤垂体癌垂体母细胞瘤垂体后叶肿瘤垂体细胞瘤鞍区颗粒细胞肿瘤梭形细胞嗜酸细胞瘤鞍区室管膜瘤神经元和副神经元肿瘤神经节细胞瘤和混合性神经细胞瘤副神经节瘤神经母细胞瘤颅咽管瘤成釉质细胞颅咽管瘤乳头状颅咽管瘤间质和间充质肿瘤脑膜瘤神经鞘瘤脊索瘤，NOS（未特指的）软骨样脊索瘤逆分化脊索瘤孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤I级孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤II级孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤III级孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤淋巴造血系统肿瘤生殖细胞肿瘤生殖细胞瘤卵黄囊内胚窦肿瘤胚胎性癌畸胎瘤，NOS(未特指的）成熟畸胎瘤未成熟畸胎瘤畸胎瘤恶性变混合性生殖细胞肿瘤继发肿瘤

本文的范围是对这些所建议的改变进行总结，强了一些重要的的论题。作者不打算复习WHO分类中描述的所有类型肿瘤的组织形态学详细信息。读者应该参考蓝皮书和其他教科书上的这些细节。垂体神经内分泌肿瘤新分类的原则垂体神经内分泌肿瘤，即垂体腺瘤,构成了绝大多数起源子垂体腺的肿瘤。多年来垂体腺瘤已根据其组织病理学特征、免疫组化检测到的肿瘤细胞垂体激素含量，肿瘤细胞的超微结构特征进行分类。新的WHO分类中的一个主要变化是采用垂体腺垂体细胞系作为主要原则指导腺瘤分类的。在过去的几十年中，在腺垂体的细胞分化中，已发现多种转录因子和其他分化驱动因素是关键角色。这些转录因子是分化所必需的，和神经内分泌细胞的成熟有关。Rathke囊（Rathke’s pouch）引发三种主要的细胞系：嗜酸谱系，促性腺激素谱系和促肾上腺皮质激素谱系。在几个因素中，对病理学家的实践有重要意义的主要的转录因子是PIT-1(垂体特异性POU类同源结构域转录因子 ；pituitary-specific POU-class homeodomain transcription factor)引导生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞的分化;SF-1(类固醇生成因子steroidogenic factor 1)调控促性腺激素细胞分化；以及T-PIT(T-box家族成员TBX19)转录因子驱动与促肾上腺皮质激素分化有关的前阿黑皮素原(proopiomelanocortin；POMC)谱系(表2)。

表2。2017年垂体腺瘤分类腺垂体细胞谱系基础谱系主要转录因子和其他辅因子腺垂体细胞嗜酸细胞谱系PIT-1生长激素细胞腺瘤PIT-1,ERα泌乳素细胞腺瘤PIT-1，GATA-2促甲状腺激素细胞腺瘤促肾上腺皮质激素细胞谱系T-PIT促肾上腺皮质激素细胞腺瘤促性腺激素细胞谱系SF-1;GATA-2; ERα促性腺激素细胞腺瘤这些转录因子已以与正常垂体细胞分化相似的形式在人垂体腺瘤内定位，因此，作为垂体腺瘤的特征性诊断工具。例如，生长激素细胞腺瘤，泌乳素细胞腺瘤，混合生长激素下拨-泌乳素细胞腺瘤，促甲状腺激素细胞腺瘤嗜酸谱系转录因子PIT-1核染色较强，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和促性腺激素细胞腺瘤对于PIT-1的表达呈阴性。有了这个新概念，2017年WHO分类，是根据垂体细胞谱系对腺瘤进行分类，而不是根据垂体腺瘤分泌的激素进行分类(表3)。例如，命名为“泌乳素细胞腺瘤（lactotroph adenoma）”是指一组源自PIT1谱系和分泌泌乳素(PRL)的肿瘤，取代以前的术语“分泌泌乳素的腺瘤（prolactin-producing adenoma）”。”腺瘤的命名根据主要细胞谱系的分化，按以下称呼：生长激素细胞腺瘤（somatotroph adenomas）、泌乳素细胞腺瘤（lactotroph adenomas），促甲状腺激素腺瘤（thyrotroph adenomas），促肾上腺皮质激素腺瘤（corticotroph adenomas），促性腺激素腺瘤（gonadotroph adenomas），以及零细胞腺瘤（null-cell adenomas），还有细胞谱系尚未确定的腺瘤。形态不同的具体的亚型分类根据具体的组织学和免疫组化特性确定。新分类的第二个变化是肿瘤分类的主要技术是免疫组化与主要垂体激素(GH,PRL、ACTH，β-TSH，β-LH,β-FSH,糖蛋白α-亚基subunit)免疫染色相结合,以及在需要时,结合垂体转录因子(PIT1, SF-1, T-PIT)。在某些腺瘤类型中，使用垂体转录因子尤为重要。有以下几个原因：例如，由于固有的肿瘤定义(如多激素PIT-1阳性腺瘤)，或由于在腺瘤中没有细胞谱系分化(例如，零细胞腺瘤)，或因为垂体激素的免疫染色有时是局部的/微弱的或不确定的(例如，在仅局灶性/微弱的表达促性腺激素的腺瘤中，SF-1免疫染色强阳性确定了促性腺激素细胞的分化。）。新增的免疫组织化学染色可以用于不同腺瘤的亚型分类。例如,低分子量细胞角蛋白对识别稀疏颗粒型生长激素细胞瘤和嗜酸干细胞腺瘤的纤维体非常有帮助；细胞角蛋白也突出促肾上腺皮质激素细胞分化和Crooke透明样变。通过形态学与免疫组化标志物的结合，对超微结构分析用于腺瘤的分类的需要程度最少。表3显示与肿瘤主要类别及其分型有关的垂体腺瘤免疫组化简况。新的分类是非常实用的，为临床治疗团队实施诊断提供了明确的信息和额外的预后价值。例如，WHO定义生长激素细胞腺瘤主要表现为主要表达生长激素的、起源于PIT-1细胞谱系的腺瘤。肿瘤可能是完全由生长激素细胞组成的，包括致密颗粒型生长激素细胞腺瘤和稀疏粒状型生长激素细胞腺瘤，或可由具有分泌GH和PRL能力的细胞包括单细胞型泌乳素生长激素腺瘤（monocellular mammosomatotroph adenomas）和双细胞型混合生长激素泌乳素腺瘤。表3 2017 WHO垂体腺瘤分类。（WHO垂体腺肿瘤分类修订版）腺瘤类型不同形态垂体激素和其他免疫标志物转录因子和其他辅因子生长激素细胞腺瘤致密颗粒型腺瘤GH±PRL±α-subunitPIT-1稀疏颗粒型腺瘤GH ± PRL, [CK]PIT-1，ERα泌乳素生长激素细胞腺瘤GH + PRL (同一细胞) ± α-subunitPIT-1，ERα混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤GH + PRL (不同细胞) ± α-subunitPIT-1，ERα泌乳素细胞腺瘤稀疏颗粒型腺瘤PRLPIT-1，ERα致密颗粒型腺瘤PRLPIT-1，ERα嗜酸干细胞腺瘤PRL，GH(局灶性和多变）PIT-1，ERα促甲状腺激素细胞腺瘤Β-TSH,α-亚基PIT-1促肾上腺皮质激素细胞腺瘤致密颗粒型腺瘤ACTH，[CK(细胞角蛋白)]T-PIT稀疏颗粒型腺瘤ACTH，[CK(细胞角蛋白)]TPITCrooke 细胞腺瘤ACTH，[CK(细胞角蛋白)]T-PIT促性腺激素细胞腺瘤β-FSH， β-LH。 α亚基（不同组合）SF-1，GATA2， ERα零细胞腺瘤无无多激素腺瘤多激素PIT-1阳性腺瘤（以前称为静默亚型3腺瘤）GH,PRL ,β-TSH+α-亚基PIT-1不常见免疫组化染色组合的腺瘤ACTH/GH， ACTH/PRL不同组合N/A

如上所述，细胞角蛋白免疫染色的加入可以区分纯的生长激素细胞腺瘤的不同分型，致密颗粒型腺瘤和稀疏颗粒型腺瘤(图1)。在这两种生长激素细胞腺瘤分型的区分中，病理学家给予临床团队的不仅仅是病理诊断，而且有对肿瘤行为和肿瘤对化疗反应的指引。已经有几组证明稀疏颗粒型生长激素下拨腺瘤组比其他分型更具侵袭性，因此，治愈率降低。此外,几个研究人员发现，稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤对生长抑素类似物的反应性较低，最可能是由于生长抑素受体在细胞膜中的水平缺乏或减低。

图1生长激素细胞腺瘤，致密和稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤可根据其组织学特征及免疫组化分析进行区分。图a-c，致密颗粒型生长激素细胞腺瘤由嗜酸性细胞、颗粒状细胞质组成，中央有一个大细胞核，核仁突出(a)。细胞表现出强烈和弥漫的GH免疫反应性（b）。细胞角蛋白免疫染色显示核周染色模式（图d-f）。相反，稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤由是嫌色细胞形成，H&E染色显示核旁光泽包涵体，纤维体(d)。GH的免疫染色是可变的，有时呈不一致的阳性，有时呈颗粒状(e)。细胞角蛋白免疫染色突出显示特征性胞浆内纤维体(f)。雌激素受体-α(ERα)是类固醇受体在泌乳素细胞和促性腺激素细胞中的表达，雌激素受体-α(ERα)的免疫染色可能有助于伴有局灶性PRL表达的致密颗粒性生长激素细胞腺瘤与泌乳素生长激素细胞腺瘤的区分，泌乳素生长激素细胞腺瘤属于显示生长激素细胞和泌乳素细胞分化伴超微结构水平上存在突出分泌性颗粒，比致密颗粒型生长激素细胞腺瘤的治愈率低。