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科研进展、药物试验、指南更新，2020年狼疮诊疗进展大盘点！本着“传播风湿最强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内4大顶级风湿免疫科邀请17＋名风湿领域知名专家覆盖8个风湿领域热点疾病开启“乘风破浪——2020风湿年度盘点”。今天给屏幕前风湿免疫科同道带来的内容，是由北京大学第一医院风湿免疫科郝燕捷教授所分享的《2020年系统性红斑狼疮（SLE）诊治进展》，从科研到临床试验，再到临床医生最关注的在指南更新，郝燕捷教授带来了极其丰富的演讲内容！SLE是一种经典的自身免疫性疾病，病情异质性强，个体化诊治要求高。郝燕捷教授从最前沿的生物标志物相关研究、我国狼疮患者达标治疗情况和临床医生最关心的激素减停三个方面，对2020年发表的研究进行了分享解读。在生物标记物领域，郝燕捷教授选取了一项来自英国的研究。该研究选取两个SLE队列——CONVAS（非选择性狼疮队列）和BILAG-BR（英国应用生物制剂SLE患者注册），利用这两个队列的数据探讨了难治性狼疮患者的生物标志物。研究人员根据抗体、IFN指数及流式细胞结果，将SLE患者分为3大类（图1）：
图1 研究将难治性SLE患者分为3大类/图源郝燕捷教授演讲PPT研究最终发现，抗Sm/U1RNP抗体阳性& high IFN Score A（高干扰素评分）这组患者临床表现更重（总体表现和多系统受累情况严重）、对传统药物（激素、免疫抑制剂）反应更差，可能更适合将生物制剂用于一线治疗。达标治疗是近年来国内外指南所强调的重点，本次分享中，郝燕捷教授选取了北京大学第一医院风湿免疫科10年SLE随访队列研究，该研究纳入218名初治SLE患者，回顾了近10年来中国SLE患者在真实世界中的达标情况（图2）。
郝燕捷教授针对研究结果进行了详细解读，总体来看，在目前的治疗体系下，我国初治SLE患者治疗第一年有5.5%达到临床缓解，达到低疾病活动度患者有18.8%，达标效果尚不够理想；但随访5年时，上述两项数据分别攀升至76.6%和92.6%，说明长期规范化治疗的SLE患者治疗效果是可以预期的。此外，这项研究还针对每一条SLE疾病缓解指标进行了细化分析，发现在所有指标中，血清学指标转阴和激素剂量是最难达标的两项（图3），值得临床医生重点关注。
图3 具体每一条标准达标情况/图源郝燕捷教授演讲PPT
近年来发布的SLE相关诊疗指南均强调，在可能的情况下，SLE患者的激素用量需要减停到最小甚至停药。不过根据目前的研究结果，郝燕捷教授认为，激素减停是SLE治疗中最大的挑战。激素减停是SLE治疗的难点，不少医生会认为，在实际的临床场景中难以实现指南所要求的理想状态，郝燕捷教授选取了两项最新研究，探讨了逐步减停激素的可能性。第一项研究是来自意大利的单中心、前瞻性队列、回顾性分析（图4），研究纳入了148名患者，其中91（61.5%）名患者进行了试停激素（减停时强的松平均剂量5mg），其中77（84.6%）名患者实现了激素的停用，且仅有18人（23%）复发。
图4 研究发表在RMD Open/图源郝燕捷教授演讲PPT另一项来自法国的单中心、前瞻性研究入组了病情稳定至少一年、SLEDAI评分<4的患者，对患者进行随机分组的停药试验，对照组采用强的松5mg/d维持治疗。结果显示，停用激素组患者的复发率显著高于维持治疗组（图5）。
图5停用激素组患者的复发率显著高于维持治疗组/图源郝燕捷教授演讲PPT综合以上两项研究，郝燕捷教授指出：“停用糖皮质激素是SLE患者可能实现的目标；在长期缓解或者低疾病活动度的患者中可以试行激素的减停；但停用激素可能会增加复发几率，还需要更多的研究来指导SLE患者激素减停的时机和方案。”精准、靶向是近年来风湿免疫治疗的风口，对于SLE来说也不例外，郝燕捷教授选取了3项SLE药物相关临床试验，简要介绍了2020年SLE治疗药物相关的进展。细胞因子的失衡在SLE的发生和发展中起到了重要的作用，其中，B细胞活化因子（BLyS）能够促进自身反应性B细胞成熟，是SLE关键性的致病因子。生物制剂贝利尤单抗可以靶向性的与可溶性BLyS结合，从而抑制自身反应性B细胞成熟、促使更多的自身反应性B细胞凋亡、减少自身反应性B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞（图6）。
图6 贝利尤单抗作用一览/图源郝燕捷教授演讲PPT
2020年，权威期刊NEJM发表了关于贝利尤单抗治疗活动性狼疮性肾炎（LN）的临床研究——BLISS-LN研究，该研究是为期104周的全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，同时也是迄今为止规模最大的LN研究。在标准诱导缓解方案基础上，该研究将纳入的LN患者随机分为应用贝利尤单抗治疗组和安慰剂组。结果显示，在标准治疗方案基础上联合贝利尤单抗，患者的肾脏缓解率、缓解时间、临床恶化时间等方面，疗效显著优于单纯标准治疗（图7），而且安全性良好。
图7 接贝利尤单抗组的患者达到CRR和PERR的患者比例显著高于安慰剂组/图源郝燕捷教授演讲PPT在固有免疫系统中，干扰素对SLE的疾病进展有着重要的作用。2020年，一项针对Ⅰ型干扰素受体拮抗剂Anifrolumab的52周全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究也发表于NEJM。该研究纳入了接受标准治疗的中重度活动性SLE患者，以不列颠群岛综合狼疮评估（BICLA）应答率等指标作为研究终点（图8），探索了Ⅰ型干扰素受体拮抗剂Anifrolumab在中重度活动性SLE患者中的疗效。
研究结果显示，52周时，Anifrolumab在各个亚组均显示能显著提高BICLA应答率，同时，人口学特征、基线疾病活动度、基线糖皮质激素使用和基线血清Ⅰ型干扰素水平高低均不影响疗效。第三项研究，郝燕捷教授选取了一项小剂量IL-2（白介素-2）治疗SLE的研究。该研究来自北京大学人民医院栗占国教授团队，是一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照药物临床试验，纳入了接受标准治疗方案的活动性SLE患者。研究结果显示，无论是SLEDAI评分的改善、SRI-4应答率还是临床缓解、激素减停情况，IL-2治疗组都显著优于安慰剂组（图9，红色为IL-2治疗组），且没有增加患者的不良反应，提示在标准治疗方案的活动性SLE患者中应用低剂量IL-2治疗SLE可能是有效的，而且耐受性良好。
图9 IL-2治疗组各项主要指标均优于安慰剂/图源郝燕捷教授演讲PPT小分子药物和生物制剂是风湿免疫领域的新宠，除了上述药物之外，郝燕捷教授也简单介绍了其它在研药物（图10），期待更多新药上市，供SLE患者选择。
图10其它SLE在研新药/图源郝燕捷教授演讲PPTSLE诊疗领域新秀频出，传统免疫抑制剂也不甘落后。在药物临床进展环节的最后，郝燕捷教授介绍了一种最新的钙调磷酸酶抑制剂（CNI）——Voclosporin。郝燕捷教授指出，该药物优势明显，主要包括：对肾小球滤过率影响小，药物相关高血压、高血脂少见，血药浓度与疗效之间关系稳定。一项全球性，随机，双盲，安慰剂对照研究探索了Voclosporin联合霉酚酸酯（MMF）治疗LN的临床疗效。结果显示，联合Voclosporin治疗LN，患者缓解率显著优于单纯标准治疗方案（尤其是在难治的西班牙/拉丁裔患者中）。郝燕捷教授表示，多靶点治疗LN是中国学者提出的针对SLE尤其是LN的治疗模式，相比传统激素联合环磷酰胺治疗，有明显的疗效优势，值得临床医生关注。演讲的压轴部分，郝燕捷教授介绍了2019欧洲风湿病联盟（EULAR）发布的SLE管理指南、2019年EULAR与欧洲肾脏病协会（ERA-EDTA）联合发布的关于LN的诊疗指南，以及2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南。三大指南的更新都有着同一个关键词——整体性。本次EULAR-SLE指南的更新包括了总体原则、治疗目标和药物选择3个模块。在总体原则部分，郝燕捷教授认为，新增的“治疗目标包括患者长期生存率、预防器官损害和提高健康相关生活质量”（图11）极为重要，提醒临床医生应该多维度地对患者进行管理，在治疗疾病的同时关注脏器保护和生活质量的改善.
图11EULAR-SLE指南总体原则更新/图源郝燕捷教授演讲PPT
在治疗目标方面，EULAR-SLE指南明确提出了以尽可能低的激素剂量维持临床缓解或低疾病活动度（2b/B），同时预防所有器官疾病复发（2b/B）；如果出现复发，则可以根据受累器官严重程度调整当前治疗方案至更高剂量、转换或者加用新的药物（2b/C）。在传统药物中，指南也有相应更新，例如针对硫酸羟氯喹（HCQ）治疗剂量相比过去有所降低，同时更加注意药物使用过程中的不良反应筛查（图12）。
对于风湿免疫领域新宠——生物制剂，EULAR-SLE指南也有所更新。提出对标准治疗反应不佳的患者（因残留疾病活动度，激素无法逐渐减量和/或频繁复发），应考虑加用贝利尤单抗治疗（1a/A）；此外对标准免疫抑制剂难治性或不耐受/有禁忌症的器官受累患者，可以考虑利妥昔单抗治疗（2b/C）。与EULAR-SLE指南相似，最新EULAR/ERA-EDTA-LN指南也提出了LN治疗的“整体观”——保护患者长期肾功能及生存，预防疾病复发，保护脏器损伤，管理并发症以及提高疾病相关生活质量（HRQOL）。此外，本次EULAR/ERA-EDTA-LN指南更新中，明确了控制尿蛋白的时间点和分步目标，提出了更严格的蛋白尿达标时间点（图13）和更宽泛的蛋白尿定量目标——治疗12个月时UPCR 500-700mg/g或24h尿蛋白500-700mg。
郝燕捷教授指出，本次EULAR/ERA-EDTA-LN指南更新，更加明确了LN的管理的关注点不仅仅是肾脏的损伤（避免一味追求更低的尿蛋白而大剂量、长疗程使用激素和免疫抑制剂），而应该向SLE的管理目标看齐，把减少各个脏器损伤作为整体的治疗目标。值得一提的是，2020年我国SLE指南的更新也与国际同步，提出了“最大程度延缓疾病进展、降低器官损害”的治疗目标，并结合中国人群的特点，给出了不同疾病活动度的具体治疗方案（图14）。
在演讲的最后，郝燕捷教授表示，尽管2020年SLE诊疗领域取得了众多进展，但仍有众多临床需求未能得到满足。在她看来，SLE的未来研究方向众多，无论是治疗目标、现状还是最前沿的生物标志物、新药研发与试验，都有待所有风湿免疫领域的医生一起探索。
- 中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员、中国医师协会风湿免疫科医师分会肺血管与间质病学组委员、北京医学会风湿免疫分会委员、亚太地区狼疮协作组 （APLC）成员
- 主要从事系统性红斑狼疮、结缔组织病相关肺动脉高压等方面的研究，以第一作者身份在Eur Respir J、Arthritis Rheumatol、Arthritis Res Ther、Lupus、 Clinical Rheumatology等杂志发表多篇SCI文章
- 主持或参与多项科研课题，是Lupus、Plos ONE、北京大学学报（医学版）等杂志审稿人
- 曾在世界硬皮病大会、亚太地区风湿病年会、澳大利亚风湿病年会等国际会议上做大会发言，获得2014年澳大利亚风湿病年会最佳科学研究奖
