因此，先前的研究表明，细胞外基质（ECM）积累伴随实体瘤的形成，而肿瘤ECM由逐渐重组和硬化的间质胶原组成。肿瘤纤维化会减弱治疗效果，并伴有不良的患者预后。分化程度较低的肿瘤更具纤维化性，并且肿瘤纤维化预示着患者的生存状况较差。其中，胰腺导管腺癌患者被坚硬的、较厚的胶原蛋白包围，生存期较短，而基质最坚硬的浸润性乳腺癌最具有侵略性。细胞培养和体内研究为胶原组织、基质硬度和肿瘤进展之间的因果关系提供了证据。这些数据也强调了我们需要弄清肿瘤相关胶原蛋白的分子性质和基质硬度，以鉴定生物标志物和抗癌治疗剂。I型间质纤维胶原蛋白是ECM成分，可调节组织的抗拉强度。胶原蛋白的抗拉强度受两种酶的调节：1）赖氨酰氧化酶（LOXs），它们通过分子间共价交联来调节新合成的胶原蛋白分子的原纤维形成；2）赖氨酰羟化酶（LHs），它们催化赖氨酸残基的翻译后修饰，从而指定了交联反应产物的特征。人肿瘤表达高水平的LOX和LH。而且，有研究表明调节这两种酶可以调节肿瘤的生长和转移，这意味着靶向胶原蛋白交联酶具有临床价值。但是临床试验还存在脱靶效应的影响。此外，纤维化组织会发炎，而炎症则促进纤维化。肿瘤炎症会促进癌症的侵袭，而预防炎症会减少转移并改善抗肿瘤治疗。然而，目前炎症是否通过诱导基质硬化来促进这些表型尚不清楚。成果简介：于此， 为了探索胶原蛋白交联在恶性肿瘤中的作用，加州大学旧金山分校Valerie M. Weaver等人开发了一种交联氨基酸分析（xAAA）方法，该方法能够表征各种胶原蛋白水平范围内组织中特定的胶原蛋白交联。他们分析了赖氨酰羟化酶介导和赖氨酰氧化酶介导的胶原蛋白交联，并量化了具有最硬基质的侵袭性人类乳腺癌亚型中总胶原蛋白和复杂胶原蛋白交联的最大丰度。而且，该技术揭示了在胶原蛋白浓度非常低或非常高的临床标本中，胶原蛋白交联与丰度之间呈正相关。该方法确定了依赖LH2的羟赖氨酸醛（Hylald）衍生的胶原交联子集（HLCC）对于组织的机械强度至关重要。成果发表在Nature Materials上。
图|基质衍生的LOX调节胶原蛋白的交联和硬化小结：总而言之，研究表明，基质LH2是乳腺癌生存率的有力预测指标，这些发现将组织炎症、基质细胞介导的胶原交联和硬化与肿瘤侵袭性联系起来，并确定赖氨酰羟化酶2作为基质生物标志物。确实，结果表明，LH2衍生的胶原交联不仅是TN乳腺癌基质硬度的独特特征，而且可以预测DMFS。未来需要使用实验模型进行研究，以确认基质LH2，肿瘤侵袭性和转移之间是否存在因果关系。无论如何，这些发现暗示着胶原蛋白交联的特征而不仅仅是交联的丰度，可能会在调节肿瘤的侵袭性起关键作用。参考文献：Maller, O., et al. Tumour-associated macrophages drive stromal cell-dependent collagen crosslinking and stiffening to promote breast cancer aggression. Nat. Mater. (2020).https://doi.org/10.1038/s41563-020-00849-5
