Nat Rev Cancer重磅综述 癌症中的基质
背景：
细胞外基质是所有组织和器官的基本和核心组成部分，是多细胞生物存在的必要条件。从生物体发育的最初阶段直到死亡，它调节和微调身体的每个细胞过程。在癌症中，细胞外基质在生物化学、生物力学、结构和形态水平上发生改变，近年来，对基质在固体肿瘤中的重要性的研究和认识呈指数增长。随着研究基质和细胞-基质相互作用的新技术的进步，我们也开始看到以基质为中心、基质靶向癌症治疗的部署。
简介：
2021年2月15日，来自澳大利亚悉尼新南威尔士大学医学院，圣文森特临床学院的Thomas R. Cox教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“The matrix in cancer”的综述[1]。这篇综述涉及实体癌基质生物学的许多方面，包括乳腺癌、胰腺癌和肺癌，目的是强调一些新出现的基质相互作用和基质对肿瘤的发病、进展和转移性播散的影响，在总结这一领域正在进行的工作之前，该领域旨在开发针对癌症和癌症转移基质的共同靶向疗法。
主要结果：
基质的主要组成部分。
细胞外基质这个术语用来描述在器官和组织中包围和支持细胞的复杂的相互连接的大分子网络。能够被基因组潜在表达的全部基质和基质相关蛋白被称为基质体。哺乳动物基质体中有约1100个基质基因，可广泛分为核心基质体分子(约300个基因)和基质体相关分子(约800个基因)。这些基因编码的基质蛋白估计占人类蛋白质组的4%。细胞外基质可广泛分为两大类:间质基质和高度专门化的器官或组织专门化基质，如基底膜。每个基质或基质隔间都有其独特的特征，其属性由其生物化学和生物物理参数局部和全局塑造。
基质的转录后修饰。
基质的生物化学和生物力学特性受不同成分的器官特异性组成、浓度和组装的调节。这些性质随后通过羟化、糖基化、转谷氨酰胺化、硫酸化和交联以及裂解和降解等基质成分的翻译后修饰进一步调节。基质分子的翻译后修饰通常会改变它们与其他基质分子和细胞表面受体的相互作用，也可能改变分子的电荷。翻译后修饰是由胞内和胞外的几个酶家族完成的，包括但不限于胞内胶原脯氨酰羟化酶3和脯氨酰羟化酶4，赖氨酸羟化酶，细胞外赖氨酸氧化酶(LOXs)，谷氨酰胺转胺酶，硫酸酯酶，肝素酶，组织蛋白酶和metzincin超家族。
基质持续的翻译后修饰对其动态特性至关重要，是细胞微环境持续修复和更新的基础。因此，这些酶家族中的任何一个或多个的失调都会导致基质的改变，从而促进癌症的进展。
图1：癌症中的基质变化
基质的相互联系。
过多的基质交联在大多数结缔组织肿瘤中普遍存在。基质成分可以通过多种方式交联，通常导致密集的基质分子网络的积累，并伴有进行性组织硬化。这种硬化改变了在恶性和非恶性细胞中机械感应程序的激活。基质分子交联还可以减少基质的周转，增加细胞外空间原瘤性基质分子的寿命。基质交联强度可强可弱;弱交联与较稳定的共价强交联共存，导致基体的粘弹性特性和载荷相关的动力学特性，从而促进变形时的应力松弛。重要的是，交联强度的结合很可能解释了为什么许多细胞反应是双向的，而不是线性的。
癌症中基质重构的构建。
许多晚期实体肿瘤是促纤维变性的。实体肿瘤中基质的主要生产者是活化的癌症相关成纤维细胞(CAFs)。激活的CAFs的表型让人想起正常伤口愈合时成纤维细胞的表型。使用单细胞RNA测序和质谱等方法，在各种肿瘤中描述了越来越多的CAF亚型和表型，并在2020年提出了定义CAFs的共识框架。尽管许多CAF亚型的确切起源仍不清楚，但CAF通常是由肿瘤发展过程中重新编程的增选常驻或招募成纤维细胞样细胞。其他间充质细胞的转分化，如脂肪细胞转化为分泌基质的脂肪细胞来源的成纤维细胞，在乳腺癌模型中也有报道。
在许多肿瘤中，CAFs数量的增加与不良预后相关。然而，特异性CAF亚群的鉴定和分类，如炎性CAFs、肌成纤维细胞样CAFs和抗原提呈CAFs，表明并不是所有的CAFs都是不良预后的指标。因此，肿瘤中可能存在特定的、空间分离的基质重塑CAFs。这种肿瘤内CAF的异质性代表了我们对CAF对癌症的贡献的理解的转变，其中不同的CAF亚型对进展有不同的贡献。CAFs在肿瘤内的特定位置可能也会影响其基质分泌和重塑活动，从而导致肿瘤内基质成分的异质性。
细胞内信号传递中的基质。
肿瘤基质中广泛存在的生物化学和生物力学变化通常支持癌细胞的增殖和生存，并增强癌细胞的侵略性特征，如对化疗的耐药性。虽然细胞能在短时间内感知到基质的变化，但其影响可引发长期反应。事实上，由于相同的细胞表面受体经常被几种基质相互作用不同地激活，细胞将其与其他输入同化，以激活功能性的生物学反应，细胞接受一系列跨越时空尺度的同步信号。此外，基质成分的寿命可能是几天、几周甚至几个月，这可能意味着在基质最初沉积后很长一段时间内细胞反应被激活。事实上，这一现象已经在许多关于衰老基质和癌症的研究中得到证实。基质的动态特性意味着细胞也积极地重塑肿瘤基质，导致细胞表面受体聚集和激活的持续变化。
图2：肿瘤中基质变化可调节细胞内信号传导
转移中的基质。
转移特征的概念于2019年被引入，以补充癌症的经典特征。转移的这些特征包括四个显著特征的获得:运动和侵袭，调节继发性位点和/或局部微环境的能力，可塑性，以及定植继发性组织的能力。基质是所有这些特征的中心，正在进行的工作是解决是否相似或离散的基质重构方案涉及每个特征。
直接靶向肿瘤基质。
基质靶向治疗通常直接靶向或调节基质分子或其翻译后修饰(即其交联和稳定)的分泌;增加或减少肿瘤基质的转换；或者直接以细胞与改变的肿瘤基质的相互作用为目标，打破原癌性反馈。一些治疗方法已经从其他研究领域重新使用，工作的基础是组织纤维化和肿瘤纤维增生有一些共同的重叠机制。
结论和展望：
几乎所有实体瘤活检标本中都有基质。事实上，在没有足够或没有肿瘤细胞的活检样本进行临床分期时，活检样本通常完全是基质。这一事实尤其适用于高度纤维化肿瘤，也适用于已接受新辅助治疗的肿瘤。高通量技术的发展和完善，以编目组成，并绘制空间复杂性，三维肿瘤基质的发展在过去10年迅速扩大。因此，随着我们开始更多地了解基质在癌症中的作用，并发展出预后、诊断和预测基质特征，我们可能能够重新访问数百万个存档组织，对基质在癌症中的确切作用进行详细的回顾性研究。
随着对癌症基质的作用有了更深入的了解，这一记录可能会给我们提供重要的见解，了解可能塑造肿瘤的发展、进化和细胞异质性的因素，或者，例如，它对特定治疗的反应。这一知识不仅将帮助我们更好地理解肿瘤的复杂性，也将允许我们更好地治疗癌症患者，通过个性化的药物选择，时间和给药方案，以改善预后。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-020-00329-7
参考文献：
[1] Cox TR. The matrix in cancer. Nat Rev Cancer. 2021 Feb 15. doi: 10.1038/s41568-020-00329-7. Epub ahead of print. PMID: 33589810.