小分子化合物脂溶性对于成药性的影响

本文继续扼要介绍阿斯利康人员对于化学小分子的脂溶性在药物研究中的应用。

一般毒性

因为化合物与任意一个靶点结合的众多作用力中往往都会有疏水作用，因此，脂溶性也能够影响药物与靶点的结合，尤其是脂溶性较强的药物。疏水作用又具有非选择性，因此脂溶性药物与靶蛋白的结合具有杂泛性，带来的副作用也较多。研究人员对2133个药物进行统计发现，当logP > 3时，药物的杂泛性副作用急剧增加。

心脏毒性

心脏钾离子通道的底物特征的也比较杂乱，能够与各种类型的化合物有作用。但众多药效关系研究表明脂溶性与心脏毒性有很大的关联。研究表明，当药物的IC₅₀ > 10 μM时，发生心脏毒性的可能性随着logD的增加而显著降低。

磷脂质病

对于碱性药物，和hERG一样，药物引发的磷脂质病也与其脂溶性有关。磷脂质病与药物双亲性有关，对于碱性药物，脂溶性越大，双亲性越大。研究表明，当logP²和 pKa₂的和大于90时，该药物可能会引起磷脂质病。对于pKa 约为9的药物，理想的logP小于3。

代谢抑制

化合物的脂溶性增加，对CYP酶系的亲和力也增加。对于CYP酶系中最常见的五种酶系（1A2, 2C9,2C19, 2D6 和3A4）统计研究发现， logP< 3的化合物对CYP酶抑制活性明显低于大于3的。

关于Lipinski五规则

Lipinski五规则建议的logP< 5是通过对处于二期临床化合物统计所得，这就必须基于这些化合物已经满足了溶解度，过膜透性等要求。其后的研究人员发现，logP< 4，分子量小于400的分子具有良好ADMET特征的几率更高。阿斯利康的研究人员统计表明，具有良好过膜透性，溶解度和hERG较小的药物，其中80%的logD在1-3之间。

总结：

脂溶性与药物的ADMET参数都有直接的关系。一般要求logP和logD在1-3最佳(一些特殊的情况中，logP/D的数值范围或宽或窄), 这是一个非常窄的窗口范围。在这个窗口范围内，供药化人员对结构进行改进的空间就比较小。目前一般采用的方法有：减小分子量，去除芳香环，增加饱和度，手性等方法。

参考文献：

Michael JWaring. Lipophilicity in drug discovery，ExpertOpinion on Drug Discovery，(2010)5(3)，235-248.

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