安罗替尼进军肝癌一二线，未来可期
无论是一线仑伐替尼、索拉非尼还是二线瑞戈非尼、卡博替尼等肝癌靶向药物，都提示了持续抗血管生成对于肝癌治疗的重要性。安罗替尼是一种新型的多靶向TKI，对血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α/β、FGF受体1-4和c-KIT具有显著的抑制活性。体外实验表明，安罗替尼能明显抑制肝癌细胞的增殖，促进细胞凋亡。随后的动物实验也表明安罗替尼减少了肝癌的进展。为了明确安罗替尼在晚期肝癌患者的临床疗效和安全性，我们进行了这项初步II期研究(NCT02809534)。
这是一项开放标签II期研究，筛选了80例患者，其中50例入选。根据既往治疗情况，26例未经治疗的患者入组队列1，24例经治患者入组队列2。所有患者接受安罗替尼12mg，每天1次，用2周停1周。研究的主要终点为12周PFS率，次要终点包括TTP、ORR、OS、24周PFS率和安全性。
对于队列1的患者，安罗替尼一线治疗12周的PFS率为80.8% (95% CI;59.8% ~ 91.5%)， 24周PFS率为54.2% (95% CI;32.4% - -71.7%)。中位TTP为5.9个月，中位OS为12.8个月。部分缓解1例(3.9%)，病情稳定21例(80.8%)。
对于队列2的患者，安罗替尼二线治疗12周无进展生存率为72.5% (95%CI;48.7%~86.6%)，24周PFS率为46.6% (95%CI;24.4%- -66.2%)。中位TTP为4.6个月，中位OS为18个月。2例患者(8.3%)达到PR，16例患者(66.7%)达到SD。
对OS的进一步分析表明，在队列1中，接受和未接受后续靶向治疗亚组的中位OS分别为20.1个月和7.9个月(P=0.0160）。然而，在队列2中，接受和未接受后续靶向治疗的亚组间差异无统计学意义(19.3个月 vs. 11.7个月，P=0.3010)。对于队列2患者，从开始一线靶向治疗到因任何原因死亡的中位总生存期(OS)为26.7个月(95% CI; 20.6–36.9)。
总的来说，安罗替尼的不良事件是可耐受的。最常见的AEs是高血压和甲状腺功能减退(均为62%)，其次是疲劳(56%)、手足综合征(54%)、胆红素升高(52%)和腹泻(52%)。3级及以上的AEs主要为高血压、腹泻和手足综合征(分别为8%、8%和6%)。在本研究中，5例严重的AEs中有2例可能与安罗替尼有关，均为3级胃肠道出血。
在这项研究中，安罗替尼作为一线治疗方法显示了抗HCC的良好性能。在队列1中，中位TTP为5.9个月，12周无进展生存率为80.8%。这些结果在数字上似乎优于索拉非尼中国患者数据，Oriental和REFLECT研究的中位TTP分别为2.8个月和3.7个月。到目前为止，在一线TKI治疗中仑伐替尼中位TTP最长，为7.4个月。IMbrave 150试验中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR为30%，中位PFS和OS分别为6.9个月和19.2个月。在中国人群中，联合治疗更新的中位OS达到24个月。单药治疗(如anlotinib或lenvatinib)与联合治疗之间是否存在数值差异，有待进一步验证。
安罗替尼在抗血管生成TKIs的HCC顽固性患者中具有相似的活性，TTP中位数为4.6个月，12周时PFS率为72.5%。在之前的研究中，以抗血管生成为基础的二线靶向治疗显示雷莫芦单抗、瑞戈非尼和卡博替尼的中位PFS分别为2.8、3.1和5.2个月，中位OS分别为8.5、10.6和10.2个月，二线免疫治疗的PFS为2.3至4.9个月。本研究中安罗替尼治疗的队列2患者的中位OS为18.0个月，更令人鼓舞。
亚组分析发现，有或没有后续的TKI治疗之间的差异是巨大的，这进一步表明持续的抗血管生成治疗可以为晚期肝癌患者带来更多的生存益处。基于丰富的血液灌注和持续抑制血管生成的治疗策略，即使是在一线抗血管生成药物联合ICIs治疗的情况下，抗血管生成也将作为二线治疗方案。
考虑到安全性，安罗替尼可能是与ICIs联合治疗作为一线治疗肝癌的潜在靶向药物之一。一项II期临床试验(NCT04172571)旨在评估安罗替尼+penpulimab(一种IgG1抗PD-1抗体)一线治疗晚期肝癌的安全性和有效性，初步ORR为31%，毒性可耐受。我们已经开始了另一项II期试验(NCT03825705)，以评估安罗替尼联合TQB2450(一种IgG1抗PD-L1抗体)的安全性和疗效，疗效结果暂未发布。
综上所述，安罗替尼在晚期肝癌的一线和二线治疗中都显示出了有希望的和类似的活性。耐受性良好，有望成为ICIs的良好“搭档”，其在晚期HCC中的作用仍需要在未来更大规模的临床试验中进一步验证。
参考资料
Anlotinib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: an open label phase II study (ALTER-0802 study)
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