叶平教授：2020 年血脂异常防治领域前沿进展盘点
2020年血脂异常防治领域取得了丰硕的成果，无论是在新型生物靶向降脂药物的研发方面，还是降脂药物的临床终点研究（CVOT）方面都有新的研究成果公布。本报特邀请解放军总医院叶平教授，盘点2020年血脂异常防治领域的重要进展。
针对他汀类药物治疗以后的血管剩留风险，新型的生物靶向降脂药物研发进展迅速。例如前蛋白转化酶枯草溶菌素9小干扰核糖核酸（PCSK9 siRNA），针对高甘油三脂血症的载脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）反义寡核苷酸，人血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的单克隆抗体以及反义寡核苷酸，脂蛋白（a）[Lp(a)]的反义寡核苷酸等。
同时，降脂药物的CVOT研究公布了大剂量Omega-3脂肪酸对心血管疾病风险影响的研究（STRENGTH研究）和补充n-3多不饱和脂肪酸对老年心肌梗死患者预后影响的研究（OMEMI研究）结果，使我们对干预血脂异常减少心血管事件的未来充满期待，也进一步认识到在此领域的未知问题尚多，需要进一步的基础和临床结合不断探索和发展。
叶平教授谈到，研发生物靶向药物已成为热点领域，PCSK9抑制剂也成为主要的关注及研发热点。在对PCSK9的抑制方面分为两大层面：第一是对细胞外蛋白水平的抑制，最为成功的就是单克隆抗体，包括依洛尤单抗和阿利西尤单抗，在全球已获批准上市，第二代抗体模拟药也进入Ⅱ期临床研究。
第二是细胞内信使核糖核酸（mRNA）水平的抑制剂，最为成功的是siRNA药物Inclisiran，该药目前已经进入了Ⅲ期临床研究。Inclisiran注射进入体内以后很快地与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体结合，很快地进入到肝脏，反复地在mRNA水平裂解mRNA，抑制PCSK9蛋白的形成。因此，Inclisiran的血浆半衰期很短，而在肝脏由于它反复地裂解mRNA，所以持续的作用时间长。
首先进入人们视野的是2017年发布的关于Inclisiran在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）方面的疗效与安全性的研究（ORION-1研究），该研究结果显示，Inclisiran最佳的剂量是300mg皮下注射，在基线时、第90天以及第180天皮下注射以后，其降低LDL-C的作用可以持续达180天，LDL-C的水平降低可以达到50%。同时，该药具有剂量依赖性的降低LDL-C的作用，且安全性良好。
2020年，《新英格兰医学杂志》公布了两项Ⅲ期临床研究ORION-10和ORION-11。ORION-10主要针对的是美国的受试者，结果显示，皮下注射Inclisiran以后，可降低LDL-C水平达52%；ORION-11是在欧洲和南非的高胆固醇血症的患者中进行的，该研究结果显示，Inclisiran降低LDL-C的作用可以达到50%。
同时这两项研究结果都显示，无论在肌肉的不良反应、新发糖尿病以及其他不良反应方面，Inclisiran和安慰剂组之间没有显著差别，证实了其良好的安全性。
针对Inclisiran的ORION系列研究在全球都在进行，ORION -9、ORION -10以及ORION -11都已经完成，并继续随访。人们最为关注的CVOTORION-4研究拟在全球入组15000例患者，将评估Inclisiran对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者主要心血管终点事件的影响以及长期使用的安全性。ORION-5是对纯合子家族性高胆固醇血症患者治疗效果的观察研究，仍在随访之中。同时，我国正在筹备Ⅲ期临床研究ORION-18，将评估Inclisiran在中国患者中是否具有良好的降低LDL-C的作用及良好的安全性。
ApoCⅢ是脂蛋白脂酶的抑制剂，抑制了ApoCⅢ就可能提高脂蛋白脂酶的活性，使甘油三酯的水解增加，从而降低甘油三酯。早期的ApoCⅢ反义寡核苷酸Volanesorsen通过抑制细胞内mRNA的形成，从而抑制ApoCⅢ蛋白的形成，可以降低甘油三酯。但是由于其血浆半衰期长，有比较明显的不良反应，因此欧盟仅批准该药用于严重的家族性高乳糜微粒血症而没有批准其他的适应证。
新型的ApoCⅢ的反义寡核苷酸，由于其特殊的载体设计，特异性与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白结合的作用，能比较快地进入到肝细胞内，从而抑制mRNA的形成。
相关Ⅱ期临床研究中共有4个平行队列，采用1:1的比例分配到试验组及安慰剂组，比较在6个月时，采用了ApoCⅢ的反义寡核苷酸对于高甘油三酯血症合并心血管病患者的甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平的变化。主要终点是甘油三酯降低的百分比；次要终点包括了其他血脂指标的变化。
结果显示，ApoCⅢ的反义寡核苷酸有剂量依赖性的降低甘油三酯的作用，最多可使甘油三酯降低60%，同时也可明显降低VLDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（nonHDL-C），以及对ApoCⅢ有明显抑制作用。安全性方面，该药注射部位的不良事件最为常见，特别是没有显示早期研究中对血小板计数的影响。
前瞻性队列研究显示，与携带野生型基因的患者相比，ANGPTL3基因缺失患者的甘油三酯水平低27%，同时冠心病的风险显著降低，一些ANGPTL3完全缺失的患者终生没有血管斑块的形成，因此，ANGPTL3已成为降低甘油三酯治疗的重要靶点之一。
ANGPTL3的反义寡核苷酸及ANGPTL3的单克隆抗体由于抑制了ANGPTL3的形成或中合了ANGPTL3在血浆中的作用，使脂蛋白脂酶的活性增加；同时还可以减少肝脏分泌甘油三酯，最终的结果就是使富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇水平降低，进而降低LDL-C水平，从而有望减少冠心病的风险。
2020年《欧洲心脏杂志》公布了ANGPTL3反义寡核苷酸（Vupanorsen）的Ⅱ期临床研究，主要针对合并脂肪肝、高甘油三酯血症的糖尿病患者，研究将受试者分为三个队列，分别采用不同剂量的Vupanorsen与安慰剂组进行比较，主要观察终点是6个月的甘油三酯水平降低的百分比以及其他血脂、血糖相关指标的变化。
结果显示，从基线到6个月时，通过皮下注射Vupanorsen可以使甘油三酯的水平最大幅度降低53%，VLDL-C水平也明显降低，同时还有轻度降低LDL-C的作用。另外，ANGPTL3的平均水平也有60%左右的降低。
因此，该研究提示，Vupanorsen可以降低甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白的胆固醇水平，并且具有良好的安全性，为减少心血管风险提供了一项新的治疗策略，也是未来非常有希望减少血管剩留风险相关的高甘油三脂血症以及高VLDL-C血症的治疗药物。
目前对于Vupanorsen改善血脂异常患者的CVOT研究设计也在紧锣密鼓地进行。主要选择的是有心血管病或存在多种心血管疾病危险因素的受试者，这些患者在心血管风险因素控制好的情况下，采取1:1的分组，分别注射Vupanorsen或安慰剂。终点事件是心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中等。
2017年公布了ANGPTL3的单克隆抗体（Evinacumab）Ⅰ期临床研究，结果显示，在甘油三酯轻中度升高的患者中可以降低甘油三酯50%以上，同时也可以使LDL-C水平降低28%。
在此基础上，2020年《新英格兰医学杂志》上发表了Evinacumab静脉注射治疗纯合子家族性高胆固醇血症的研究（ELIPSE HoFH研究）。
纯合子家族性高胆固醇血症患者的LDL受体是非常少或者缺失的，研究中的患者已经接受了他汀、依折麦布治疗，且有50%以上的患者还接受了PCS9抑制剂治疗，按照2:1的比例分配至Evinacumab（静脉注射15 mg･kg-1･Q4w-1）或安慰剂组，治疗24周，主要终点是LDL-C下降的百分比。
结果显示，经过24周的治疗，与安慰剂组相比，Evinacumab组患者LDL-C降低了47%，绝对值降低了132 mg/dl；除了LDL-C水平降低以外，Evinacumab还显著地降低了载脂蛋白B（ApoB）、nonHDL-C、总胆固醇，甘油三酯也有50%的降低。
因此，这是一个非常有希望用于治疗混合性血脂异常患者的药物。
对于纯合子家族性高胆固醇血症的亚组分析将这些患者分为LDL受体活性小于15%和在15%以上两组，结果显示，无论是LDL受体非常缺失（＜15%）还是活性在15%以上的患者，在使用了Evinacumab以后均可以大幅度降低LDL-C的水平，并且安全性良好。
因此目前认为，Evinacumab降低LDL-C的作用是独立于LDL受体的，有望成为治疗纯合子家族性高胆固醇血症患者的有效药物。2020年4月11日，美国食品与药品管理局（FDA）已经为其在研抗体新药Evinacumab颁发了突破性疗法认定（BTD），用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。
每一个Lp(a)都带有一个载脂蛋白a，目前针对载脂蛋白a的mRNA水平的干扰有两类，第一类是反义寡核苷酸，其相关临床研究已经进入Ⅲ期；第二类是siRNA，目前还在Ⅰ期临床研究阶段。
Lp(a)增高患者的Ⅰ期临床研究显示，采用载脂蛋白a的反义寡核苷酸可以剂量依赖性地显著降低Lp(a) 68%~92%。Ⅱa期临床研究也显示了其在高Lp(a)的患者中，可以剂量依赖性地降低Lp(a) 67%~72%。
2020年公布的Ⅱb期临床研究，入选了ASCVD的患者，这些患者已经应用了他汀或PCSK9单抗，Lp(a)水平增高，采用不同剂量的Lp(a)的反义寡核苷酸治疗。
结果显示，在治疗的25~27周期间，Lp(a)出现剂量依赖性的降低，20 mg/周皮下注射一次可以使Lp(a)的水平降低80%，同时能够使Lp(a)＜50 mg/dl的人群比例达到98%。这项研究让我们更为关注Lp(a)的降低，期待这类药物有助于减少患者心血管的剩留风险。
Lp(a)的Ⅲ期CVOT研究——评估载脂蛋白(a)反义寡核苷酸（Pelacarsen）对心血管事件发生的影响研究（HORIZON研究）目前正在入组中，这项研究是随机双盲安慰剂对照的国际多中心研究，经过计算，全球计划入组7680例患者。研究在对心血管病的高危、极高危患者其他的心血管风险因素已经优化治疗的基础上，将Lp(a)≥70 mg/dl作为入选标准，同时还建立了Lp(a)≥90 mg/dl的亚组。在随机接受了Pelacarsen或者安慰剂以后，观察主要终点，包括心梗、卒中、心血管死亡以及血运重建等。
2020年我国也发表了一些关于Lp(a)的队列研究，例如一项在7500多例心血管病的患者中进行的研究结果显示，Lp(a)增高的人群在61个月的随访期间发生心血管事件的风险明显增高。
另外一项针对接受经皮冠状动脉介入治疗的真实患者的大型队列和长期随访研究，在对冠心病患者4.9年的随访中发现，与Lp(a)较低的患者相比，Lp(a)增高的患者再发心血管事件的风险增高。
因此，针对国人Lp(a)对心血管事件复发的独立的影响，日前国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）批准Pelacarsen为突破性的治疗药物，提示对于高Lp(a)的治疗及其带来的心血管剩留风险的管理即将迎来新的时代。
高纯度鱼油制剂重磅研究（REDUCE IT）采用高纯度的二十碳五烯酸（EPA），显著地减少了心血管事件的风险，因此大家对于STRENGTH研究也寄予了非常大的期待。
2020年《美国医学会杂志》（JAMA）正式公布了STRENGTH的研究结果，该研究入选的是全球22个国家13000多例心血管病高危和极高危的患者，这些患者甘油三酯增高，已经使用了他汀和（或）依折麦布，在此基础上再接受omega-3脂肪酸或者安慰剂治疗。
在该研究的中期分析时发现，采用omega-3不饱和脂肪酸治疗的受试者与安慰剂组之间主要不良事件的发生率没有显著差别；其他次要终点事件也没有明显差别。因此这项研究在2020年早期即宣布终止。
叶教授将STRENGTH研究和REDUCE IT研究进行了对比：两项研究同样采用的是omega-3脂肪酸，STRENGTH研究采用的是 EPA加二十二碳六烯酸（DHA），而REDUCE IT研究用的是高纯度的EPA。两者降低甘油三酯的幅度接近，均为19%左右。同时两组的C反应蛋白（CRP）水平也都显著降低。
然而，STRENGTH研究在主要终点事件方面得到的是中性结果，REDUCE IT却获得了非常明显的阳性结果，如何解释呢？
在研究公布的时候，STRENGTH研究的主要研究者（PI）分析了可能的原因：①STRENGTH研究采用的是EPA加DHA，与高纯度的EPA相比，其EPA的血药浓度不够高，同时还要考虑DHA的可能作用；②REDUCE IT研究用矿物油作为安慰剂，而矿物油对甘油三酯、LDL-C、Apo B和CRP水平都有一定的增高，是否会因此而放大了EPA的临床获益？关于此，目前并没有肯定的结论，因此仍需要更多的研究，包括基础研究来探讨可能的原因。
2020年还公布了OMEMI研究，该研究入选了1027例70~82岁心梗后的老年患者，患者均在心梗发生后2~8周入院，接受了充分的降LDL-C的药物治疗，同时采用1.8 g/d高纯度EPA+DHA或安慰剂。主要终点是心梗、卒中和非预期的冠脉血运重建、心衰、全因死亡等；次要终点是新发房颤。
治疗组和安慰剂组在主要终点事件方面没有显著差别，即在OMEMI研究中的老年心梗后的患者中，高纯度的omega-3不饱和脂肪酸并没有带来心血管事件的减少和全因死亡的减少。
令人关注的三项高纯度的omega-3脂肪酸的研究都显示了房颤的风险增加，那么高纯度鱼油为什么会增加新发房颤的风险？叶教授表示，目前的作用机制也尚不清楚。
他汀类药物相关的不良反应影响患者长期药物依从性。2020年公布的SAMSON研究，采用三臂双盲N-of-1设计，研究他汀片剂和安慰剂片剂是否会再次引起症状，主要终点是反安慰剂效应比率：服用他汀类药物和安慰剂引起的症状强度之比。
入选60名因他汀不良反应停药者，其中49名完成为期12个月的研究。无片剂组月平均症状强度为8.0，安慰剂组月平均症状强度为15.4（与无片剂组间P＜0.0005），他汀类药物组为16.3，（无片剂组间P＜0.0005；与安慰剂组间P=0.388）。
研究提示在因副作用而放弃他汀类药物的参与者中，这些副作用是真实的，但这些副作用主要是由于服用片剂，而不是其中的他汀成分。反安慰剂效应比率为0.9。研究结束后其中30名（50%）成功重启他汀治疗。因此，这项研究再次提示我们临床医生要关注他汀治疗过程中的'反安慰剂效应'。
过去近30年间，他汀相关的大量临床研究奠定了其抗动脉粥样硬化的基石治疗地位；然而，他汀治疗以后仍然有明显的血管剩留风险。因此，多项临床研究在他汀治疗的基础上联合PCSK抑制剂，降甘油三酯药物或降Lp(a)等药物，聚焦减少血管剩留风险相关的血脂异常。
这些研究结果的相继公布将会为我们带来新的思路，为降脂药物的联合使用提供新的循证医学的证据。叶教授表示，未来血脂异常干预的领域，将从他汀'一枝独秀'，步入降脂药物联合使用的新时代。
现任解放军总医院第二医学中心心血管内科名誉主任，主任医师，教授，博士生导师。主要从事老年心血管病的临床救治和临床科研工作，有丰富的经验，为会诊专家，享受国务院政府特贴。
一直从事在脂质代谢异常，以及脂代谢异常与动脉粥样硬化的基础和临床科学研究。曾经承担多项国家级和省部级科研课题，获得军队医疗成果一等奖1项，北京市科技进步二等奖1项，军队科技进步二等奖3项，三等奖2项。
兼任中国老年学学会心脑血管病专业委员会副主任委员，中国女医师协会老年医学专业委员会副主任委员，中华医学会心血管病专业委员会发展工作委员会副主任委员，北京医学会心血管分会副主任委员等。担任《慢性病学杂志》和《中华老年多器官疾病杂志》副主编，《Journal of Geriatric Cardiology》，《中华心血管病杂志》，《中华内科杂志》等多个医学专业杂志的编委。