【综述】夏科氏足/踝关节病的研究进展
夏科氏足/踝关节病（Charcot’s Neuroarthropathy，CN）是一种进展性、非感染性的炎症性疾病，主要因其周围神经病变导致所支配的关节韧带、肌肉松弛，在失去痛觉保护反应的情况下，长期负重或微小损伤可致关节出现骨破坏，从而发展为典型的夏科氏足（关节面塌陷，肢体畸形）。
其发病与糖尿病、脊髓损伤、三期梅毒、酒精性周围神经病、腓骨肌萎缩症及特发性神经病相关，其中糖尿病是此类疾病最常见的病因。根据2017年国际糖尿病联盟发布全球糖尿病数据显示，目前中国糖尿病患者数量达到1.14亿，患病率达到10.9％，而糖尿病患者中CN发病率为0.1％～5％。
即使得到早期诊断及治疗，CN的致残率依然很高。文献报道称约50％的患者至少行一次手术治疗，且效果一 般。当合并溃疡及感染时，截肢率达15％。急性期CN要为保守治疗，通过限制负重的同时结合全接触型定制支具（total contact cast，TCC）进行干预；当伴有畸形及难愈性溃疡时，则需要手术治疗。
病理生理学
CN的病理生理学尚未完全明确。经典的病理理论主要为以下几种：神经血管理论认为自主神经病变（多数为交感神经损伤）使动静脉分流通道开放，导致病变区域骨血流量增加，矿物质流失，同时刺激破骨细胞。而这些反应反过来加重骨质破坏，进一步导致骨量减少。神经创伤理论则认为CN是由未被察觉的创伤引起的足部损伤，感觉神经病变使患者意识不到运动中足部发生的骨性破坏，正是这种微小创伤导致骨骼和关节的破坏。2011年，美国糖尿病协会提出一种合并理论，包括上述两种理论的特点，其中创伤被认为是疾病的启动因素。
目前研究发现CN主要是不受控制的炎症导致循环中破骨细胞和成骨细胞失衡，引起骨密度下降的疾病。CN发病条件为炎症和自主神经病变。Ndip发现CN患者的促炎细胞因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白介素－6（interleukin-6，IL-6））水平较高，而抗炎细胞因子较低。炎症反应通过释放促炎细胞因子如TNF、IL-6、核因子－kB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa beta ligand，RANKL）诱导破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞，导致骨吸收与破坏。失去感觉保护的足部骨骼及关节，在长期负重或微小创伤下，导致关节面骨折、脱臼和塌陷，这一过程进一步加重炎症反应。Petrova等人研究同样证实，炎症因子在CN疾病中含量较高，且参与破骨细胞分化。核因子－kB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa beta，RANK）通路是促进骨吸收的重要途径，而骨保护素（osteoprotegerin，OPG）则抑制RANK骨吸收通路，促进骨形成。
临床分型
根据夏科氏足的严重性、发病位置划分，目前存在多种分类方式。1966年，骨科医生Eichenholtz发表了一本名为《夏科氏关节》的专著，指出夏科氏关节病变的三个阶段，分别为发展阶段（骨破坏）、混合阶段（骨重塑与骨破坏）及骨重塑阶段。Shibata在传统的Eichenholtz分类中增加了第四个阶段（前驱期阶段）（见表１）。
基于解剖学的夏科氏关节病分型系统中，使用最广泛的是Brodsky分型。1型：累计跗跖关节和舟楔关节（60％）；常出现“摇椅底状脚”。2型：累及距下关节、距舟关节或跟骨关节（10％）。3A型：累及胫距关节（占20％）；常引起踝部溃疡或骨髓炎。3B型：跟骨结节骨折。4型：涉及多个病变部位。5型：病变涉及前脚。
鉴于Eichenholtz分型基于X线诊断，对于CN早期诊断缺乏敏感性。虽然CT同MRI可诊断出X 线片漏诊的小碎片骨折。但是，骨髓水肿骨挫伤只能通过MRI显示。因此，Chantelau提出MRI分型并运用于CN初期的诊治，该分型分为两大类，第一类为关节炎活动期（即急性期），第二类为关节炎静止期（即静止期），每类又分成2级代表严重程度，0级代表低危组（即病变无骨皮质骨折），1级代表高危组（即病变区伴有骨皮质骨折）；关节炎活动期0级症状表现为炎症较轻，关节无畸形，X线片上未见异常，但MRI上可见骨髓水肿或微骨折以及骨挫伤；关节炎活动期1级症状表现为炎症反应重，关节畸形，X线片上可见骨折，MRI上可见骨水肿、微骨折、骨挫伤以及骨折；关节炎静止期０级症状为出现炎症反应，X线片正常及MRI未见骨髓水肿，但关节炎静止期0级在症状上可见畸形，X线片及MRI可发现骨畸形，但无骨髓水肿。
另外，Sanders＆Frykberg从解剖学上按照关节受累区域将CN分为5型（见图1）。Ⅰ型：涉及前足关节，X线片上常见骨质减少，骨溶解，近端关节皮质骨缺损、半脱位和骨破坏。Ⅱ型：涉及跗跖关节，分别为跖骨基部、楔骨和骰骨，X线片表现为半脱位、骨折或脱位，呈典型“摇椅底状脚”。Ⅲ型：涉及Chopart关节（距跟舟关节和跟骰关节）或舟楔关节；X线片上改变为舟楔关节的骨溶解成小碎骨。Ⅳ型：累及踝关节（可包括距下关节）；X线片显示骨和软骨破坏程度，广泛关节破坏，可导致关节面完全塌陷和脱位（不稳定畸形）。Ｖ型：累及跟骨，通常由结节处跟腱撕裂引起。
临床诊断特点
神经病变是导致CN的必要条件，若没有神经病变，则CN的诊断应受质疑。多数CN患者有10年以上的糖尿病病史，病史的长短反映了患者的神经损害程度，但临床检查及血流动力学、脉搏多为正常，因而容易将CN足与外周动脉疾病区分开来。
发病往往是由于微不足道的损伤（如长期行走等），多数患者自诉无足部外伤史，常在发现足部畸形或者行走时发出异样声响后就诊。典型CN急性临床症状为足踝红肿、发热，病变区域痛觉消失，患侧肤温比健侧高近3～5℃，此期（Eichenholt 0或1期）容易漏诊而发展为典型的夏科氏足畸形：足弓塌陷，骨突起处皮肤溃疡，踝关节畸形（见图2）。急性期消退后，病情进入骨碎片重吸收及骨重塑阶段，呈现为畸形的慢性的CN足（发展史见图3）。
临床上，单纯通过病史与查体很难将CN与其他炎性疾病相鉴别，需结合实验室检查协助诊断；当CN与感染（骨髓炎）重叠出现时，应借助影像学检查进一步鉴别。
影像学诊断
怀疑CN的患者应行足负重位X线 片，即使无阳性结果，亦不可草率排除。当误诊而延迟治疗时，将出现典型的X线片特征（骨折、骨质疏松、关节脱位、关节间隙变窄），X线片因与Eichenholtz分型的3个病变阶段相对应而有助于跟踪疾病的进展。
然而X线片无法鉴别CN和骨髓炎，结合病史、体格检查及必要的血液检查（ESR，CRP）、是鉴别CN与骨髓炎的关键。实验室检查可将单一CN患者与感染区分开；然而，当两者并存时，则很难鉴别，必须综合评估。
CN合并骨髓炎时，常表现为深部或慢性溃疡，影像学有助于明确诊断。总的来说，MRI和传统的三相骨扫描在区分CN和骨髓炎方面具有良好敏感性，但特异性较差；而核扫描结合骨髓显像和白细胞显像被认为是鉴别骨髓炎的最佳诊断手段；锝标记硫胶体（一种骨髓炎标记技术）和铟标记白细胞联合应用，对肌肉骨骼感染具有良好的诊断能力，可区分CN和骨髓炎；PET（正电子发射计算机断层显像）扫描对糖尿病足骨髓炎的诊断具有良好的敏感性和特异性，比MRI更好地区分CN和骨髓炎，且不受金属影响。MRI的主要作用是在明确诊断感染后，将其卓越的分辨率和软组织成像用于手术确定软组织和骨感染的范围。
总之，MRI、PET等先进的影像学技术，可弥补临床查体和X线片在评价CN分期方面的不足，且更能准确判断是否为急性期CN（见表2）。
治疗方式
保守治疗目的为消炎及预防畸形。固定及限制负重是治疗早期CN的（Eichenholtz 0及1期）有效方法。急性期1周内，限制足踝活动至红肿热消退。涉及踝/跟骨的后脚型CN，可采用传统石膏型TCC治疗，在牢靠固定下建议患者有限负重，3～4周复查一次以跟进病情及检查皮肤情况。中/前足CN，则可用玻璃纤维材质的TCC进行固定，相对前者，其优点为可随时脱去进行护理或检查皮肤情况，并允许患者活动行走。该设计原理为将前/后足的负重压力转移至后足，因此，后足型CN只能使用传统的TCC治疗。但必须提出的是使用TCC实际上对非CN肢体产生不利影响，可能导致发生溃疡甚至骨折，且完全限制活动会使肌肉张力及力量降低，骨密度下降。
根据患者症状（肿胀消退、健患侧肤温差异2℃内）、X线片（如有必要）、MRI及核扫描检查评估病情，决定是否卸除TCC。为防止治疗后复发、溃疡或足部畸形，过渡期可更换为糖尿病鞋或夏科氏约束矫形器继续治疗，并每12周复查一次。
CN发病机制是骨溶解及骨破坏，固定不能直接解决这一问题。但固定处理可为抑制骨溶解和骨吸收的辅助治疗创造空间。另外，目前可使用相关药物治疗CN，包括膦酸盐、降钙素及地诺单抗等抗骨吸收药物。膦酸盐药物中，帕米膦酸钠使用最多，报道称帕米膦酸钠可降低CN活性指标，如肤温、疼痛、水肿和骨转化生化标志物；而阿仑膦酸钠可显著减轻急性CN的疼痛和骨转化生化标志物。Bharath等人评估唑来膦酸钠和阿仑膦酸钠的作用的文章称这两种药物的临床效果和闪烁扫描成像变化方面反应相同，考虑到成本因素，建议使用阿仑膦酸钠，总之，膦酸盐可作为急性CN的辅助治疗。目前尚未有报道涉及膦酸盐药物对避免足部溃疡、畸形和截肢的影响。
CN足手术目的：预防或矫正足/踝畸形，恢复足部功能；治疗或预防溃疡；根除骨髓炎等。
跟腱挛缩型马蹄足是CN最常见的畸形之一。跟腱挛缩不仅增加了前足压力，且压迫邻近的关节，常导致关节塌陷并发展成不可复畸形。因此，跟腱延长术常与关节融合术联合使用以改善足部轴线。手术方式一般首选经皮穿刺切口，但存在过度延长及术中肌腱医源性断裂或由于肌腱功能减弱而导致的后期断裂等风险，报告称溃疡性CN的患者中经皮跟腱延长术后有10％的断裂率。过度延长跟腱可能使跟骨步态改变，或加重足跟溃疡，为了避免过度延长，可以选择性地松解足底内侧筋膜，但糖尿病患者存在跟腱断裂后血肿形成、感染和截肢的危险，不推荐使用该术式。对于跟腱断裂的修复，Stapleton等建议使用踝关节或胫距关节融合术来治疗。
对于涉及跗跖关节Brodsky 1型畸形，外周截骨术为最有效的方法。由于潜在脱位风险，故不适用于后足CN。但该术式可用于治疗冠状面畸形相关的踝关节溃疡。
踝/后足融合术是矫正本区CN畸形的首选方法，目的在于矫正足部轴线，恢复稳定及可负重行走的足部功能。稳定的假关节融合或关节纤维性强直足以使此类患者取得良好的足踝功能，成功的融合术应完全清除软骨、碎片、死骨及坏死组织，软骨下骨清创至出血，以达到对接触骨面的塑性作用。有时可使用截骨来纠正后足的轴线，如畸形仅局限于距下和/或Chopart关节（跗横关节），可选择三关节融合术，但后足CN常伴距骨严重塌陷，而这将进一步破坏踝关节稳定性。涉及距骨体和/或踝关节的畸形通常根据累及距骨范围，采用胫距关节融合术或胫跟关节融合术；另一种选择是Pantalar 关节融合术（全距关节融合术），相对而言，胫距关节融合术比胫跟关节融合术更有优势，因前者允许跗横关节有一定的运动。
固定的选择应综合考虑。对软组织包容性差、感染期、畸形严重、不能急性纠正、骨质量差的病例，不建议使用内固定；对于有病态肥胖、固定失败风险高的患者，建议内外固定相结合。内固定物有多种选择，但在三关节融合术中，需多个螺钉进行固定，并且术后限制负重；对于跨踝关节固定术，可使用螺钉、髓内钉、外固定架或内外固定。
CN患者关节破坏常导致大量骨缺失，骨移植可治疗骨缺损并优化骨愈合。其中，自体骨移植因其完全相容性和无疾病传播风险成为首选。术中常取对侧髂骨作为骨移植物，也有医生使用腓骨来填充骨缺损或结构支撑，由于自体骨有限，对于骨缺损较大者，可使用同种异体股骨头和髂骨，也可用于恢复距骨高度与下肢长度。CN合并骨髓炎患者，应用抗生素骨水泥填充骨缺损不乏为明智之举，既可控制局部感染，又能避免全身使用抗生素引起的副作用。
最后，截肢术可作为治疗CN的无奈之举。适应证包括：无法治疗的周围血管疾病、无软组织覆盖的开放性伤口、慢性难治性溃疡、广泛的骨髓炎、无法行走的患者及无法耐受长期治疗的内科疾病患者。
总结
CN是一种进展性、非传染性的炎症性疾病，多见于合并神经病变的糖尿病患者，早期诊断及治疗决定该病预后。无论是手术或非手术治疗，其共同目的是获取稳定的、无溃疡的功能性足踝，提高患者生活质量，降低致残率。