如果没有疫苗，我们的生活和工作就不能回到正常状态。如何研制和生产出安全有效的疫苗，供全世界的人口使用，需要政府、企业和研究机构的通力合作。这篇发表在《科学杂志》(Science)上的政策性文件，有助于一般的民众了解疫苗研制和生产为什么需要那么多时间，其战略思路更值得中国的相关机构借鉴！
——小编
- 劳伦斯·科里：美国华盛顿州西雅图市弗雷德·哈钦森癌症研究中心主任，华盛顿大学教授
- 约翰·马斯科拉：美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心主任
- 安东尼·福西：美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所所长
摘要：建立政府与企业间的合作伙伴关系和平台，协调临床试验以加速疫苗的审批和分发
我们迫切需要生产和分发足够的安全有效的疫苗来免疫人数巨大的群体，以保护整个地球社区免遭新冠病毒（SARS-CoV2）的持续威胁，这是前所未有的。满足全球对疫苗的需求以及不同地区大流行的地域多样性，需要一种以上的有效疫苗。生物技术和制药公司之间的合作至关重要，其中许多公司正在提出各种疫苗方法。有效的 SARS-CoV-2 疫苗的全程开发将要求工业界、政府和学术界以前所未有的方式进行合作，每个方面都要发挥各自的优势。我们讨论了一种最近建立的合作计划：ACTIV（加速 COVID-19 治疗干预和疫苗）公私合作。由美国国立卫生研究院（NIH）牵头，这项工作将在全球紧急时刻汇聚所有部门的优势。我们进一步讨论了一个协作平台，用于进行协调和随机的疫苗有效性试验。该机制旨在平行评估几种候选疫苗的基本安全性和有效性数据，以加快多种疫苗平台和疫苗的批准和分发，用于预防 COVID-19。
目前我们对什么能构成针对 COVID-19 的保护性免疫应答知之甚少。来自 SARS-CoV-1 患者以及最近感染了 SARS-CoV-2 患者的数据，记录了感染后有相对较高的免疫反应水平，尤其是对病毒所依赖的进入宿主细胞的表面蛋白(刺突蛋白) 的抗体反应。然而，目前尚不知道关于防止随后的病毒感染所需的免疫类型或抗体水平的体内数据，以及保护作用的持续时间。在 SARS-CoV-1 的动物模型中，重组亚基蛋白以及病毒和核酸载体疫苗的免疫作用以及中和抗体向突刺蛋白的被动转移已显示出对病毒感染的保护作用。其效果从免受感染到改变病毒复制和改善疾病不等。这些数据使人们高度乐观，即高度免疫原性的疫苗能够诱导产生在质量和数量上都能满足保护所需要的抗体。在动物接种模型或人类冠状病毒疾病中，尚不清楚 T 细胞免疫在避免感染或改善早期疾病中所起的作用。这是为什么必须采用多种疫苗方法的另一个原因。
高安全性是任何广泛使用的疫苗的主要目标，理论上存在疫苗接种后，可能使随后的 SARS-CoV-2 感染更为严重的风险。在已经报道的猫冠状病毒，和一些 SARS-CoV-1 疫苗接种的动物模型中，也观察到了这一现象。这些临床前数据表明，与疫苗相关的呼吸道疾病综合征是由于保护性差的抗体（产生免疫复合物沉积）和 T 辅助细胞 2（TH2）偏向的免疫反应共同导致的。最近对疫苗诱导的免疫增强的潜在机制以及使这种风险最小化的方法进行了综述。构建构象正确的抗原以诱导功能上有效的抗体，将是很重要的 – 新生婴儿接种了福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗后，患上了由疫苗诱导的下呼吸道疾病，我们要接受这一教训。目前正在开发 SARS-CoV-2 感染的动物模型，这些模型可用于更好地了解与保护相关的免疫反应。
临床指标
定义 COVID 疫苗有效性的主要指标还需要讨论。最常提及的两个是（1）防止根据血清转化所定义的感染，（2）预防临床症状性疾病，尤其是减轻疾病严重程度，包括需要重症监护的疾病发生频率以及某种程度的降低住院率。这需要在年轻人和老年人以及医疗条件不足的少数民族中，在各种流行病学和医学环境中，精确评估疫苗接种对 COVID-19 疾病严重程度的影响。所有这些问题都需要在早期有效性试验的背景下进行评估。达到这些指标还可能与降低人群的传播能力有关。考虑到无症状感染估计占总 COVID-19 病例的 20％ 至 40％，涉及减少疾病的主要指标需要更多的试验参加者。最初的有效性试验可能需要大量的参试者，同时需要持续监测血清学和临床指标。在开发针对血清学指标的临床试验方案时，使情况复杂化的主要挑战是缺乏对发病率的精确了解。这种多重试验策略的关键要求是，建立独立的实验室，采用相似或相同的经过验证的血清学检测方法，作为桥梁在多种疫苗产品和多种疫苗有效性试验之间提供协调。每次临床试验都应使用这些实验室，并共享试验中的关键标本。正在深入研究可以区分疫苗接种和感染引起的免疫反应的参数，并且迫切需要开发检测方法来解决这个问题。疫苗的有效性试验需要评估利与弊两个方面。SARS-CoV-2 再次暴发的可能性远高于 SARS-CoV-1，后者已经从社区流行中消失了，因此需要对在再流行时有可能发生的抗体增强作用作长期的评估。疫苗的批准不仅要包括上述指标，而且应该对初始疫苗接种人群进行更长时间的随访。由于人被冠状病毒感染后通常会导致免疫力下降，因此还需要探索临床和血清学指标的持久性。冠状病毒是突变率相对较高的单链 RNA 基因组，尽管在 SARS-CoV-2 流行过程中出现了一些遗传漂移，但迄今为止，刺突蛋白的主要变化尚不广泛，特别是在那些对产生中和抗体所必须的重要区域。谨慎乐观的看法是，现在设计的疫苗能在未来的6到12个月内，有效对抗正在传播的新冠病毒毒株。提议进行有控制的疫苗有效性的人体试验，在试验中，对少量志愿者先接种疫苗，随后再接种 SARS-CoV-2 病毒。这样的试验用于确定潜在的免疫相关性或发现无效的疫苗，可能有用。但是，这种方法在病理生理学和安全性方面存在不足。尽管年轻健康的人因 COVID-19 而成为重症或死亡的风险非常低，但并不为零，而且我们尚未无针对 COVID-19 的有效疗法可以治疗和挽救接种病毒的志愿者。根据设计，SARS-CoV-2 病毒接种可能在大多数志愿者中只会引起轻度疾病，因此可能无法评估某些重症患者才会出现的肺病理生理。此外，在年轻健康成年人中的部分疗效，不一定能预测在老年人群体中与 COVID-19 疾病相关因子的功效，也不能证明是否降低了在主要易感人群中的传播性。此类实验是否值得进行，还是仅仅对疫苗开发进程有利，需要由独立的伦理学家、临床试验人员和疫苗开发专家组成的小组进行仔细评估。令人鼓舞的是，疫苗开发工作已迅速开展，并且几个主要的疫苗平台都在朝着临床评估的方向发展。这些方法包括传统的重组蛋白，可复制和不可复制的病毒载体，以及核酸 DNA 和 mRNA 方法。这些疫苗平台都具有优势和局限性。重要特征包括生产的速度和灵活性，安全性和反应原性，体液和细胞免疫原性的情况，免疫力的持久性，生产的规模和成本，疫苗的稳定性以及冷冻链的需求。没有任何一种疫苗或疫苗平台可以单独满足全球需求，因此采取多管齐下的战略措施绝对至关重要。一些公司正在开发基于核酸的疫苗，包括 Moderna，BioNTech / Pfizer，CuraVac（基于mRNA）和 Inovio（基于DNA）。基于 DNA 和 mRNA 的疫苗可以根据病毒序列快速生成，从而可以快速进入临床。当前，DNA 的最佳免疫原性需要通过电击或注射器输送装置以促进 DNA 进入细胞。mRNA 疫苗使用脂质纳米颗粒保护和介导使 mRNA 分子进入细胞，并且还有有效的佐剂免疫原性。这些脂质纳米颗粒的扩大生产性能及其温度稳定性是需要解决的问题。尽管核酸疫苗有大量的早期临床经验，但没有一种是获得批准而广泛使用的。前进的道路充满了乐观情绪，但仍然存在一些不确定性，需要快速评估这些产品的免疫原性和安全性，同时解决他们缺乏商业应用经验的问题。可以使用传统的重组蛋白技术来表达刺突蛋白（例如 Sanofi，Novavax），尽管建立生产所需细胞系的时间比核酸疫苗要长，但对于蛋白质和蛋白质颗粒疫苗有成功的商业经验，包括乙型肝炎，人乳头瘤病毒，水痘带状疱疹和流感，都有已经批准的疫苗。蛋白疫苗将需要有效的佐剂，这对于诱导以 TH1 型为主的免疫反应至关重要。但是，某些佐剂的供应可能会有限制。病毒载体疫苗是将新冠病毒的一段基因插入到几种特征明确的载体之一中，包括腺病毒（Ad）和水泡性口炎病毒（VSV）。杨森（Janssen）正在研发 COVID-19 的复制缺陷型腺病毒26（rAd26），它在预防埃博拉病毒感染方面是有效的。该平台具有大规模生产的潜力。对特定病毒载体的预先存在的免疫会减弱免疫原性，这需要在早期试验中加以解决。牛津大学和阿斯利康大学开发的重组黑猩猩Ad载体（ChAdOx1）也已进入临床试验。类似的 ChAd 疫苗产品已在先前的临床试验中进行了测试，并显示出安全性和免疫原性。VSV 载体疫苗平台具有复制能力，因此可以单剂量诱导强大的，持续性的免疫应答。默克公司生产并获批的 VSV 埃博拉疫苗在单剂注射后非常有效，尽管其反应原性在某些人群中可能受到限制。这些多样化的方法为在大量人群中广泛使用提供了可扩大生产的潜力。在 ACTIV 公私合作关系下，NIH 与卫生和公共服务部的姊妹机构建立了伙伴关系，包括食品和药物管理局，疾病控制与预防中心以及生物医学高级研究与开发局；美国其他政府部门，包括国防部和退伍军人事务部；欧洲药品管理局；以及来自学术界、慈善组织、超过 15 家生物制药公司和 NIH 基金会的代表。该论坛将促进就疫苗试验设计、快速数据共享以及公共和私营部门之间的紧密合作进行讨论和达成共识，以快速有效地开展疫苗有效性研究。越来越多的共识是，疫苗试验需要使用共同的独立实验室，后者提供样品和数据以获得替代标志物，达到最终加快审批速度和比较整体疗效的目的。应该使用一个共同的审查委员会以及一个共同的交叉试验数据和安全监控委员会（DSMB），以协调整个行业的监管框架。并且，监管机构和公众可以对不同方法的影响规模进行客观评估。当候选疫苗准备进入第 1 阶段临床试验时，必须对第 3 阶段的临床试验进行总体规划。尽管大部分关注点是在美国进行试验，但在 ACTIV 计划下建立的 COVID-19 预防网络具有全球关注点，并与世界卫生组织，流行病预防创新联盟和其他全球慈善伙伴进行协调。将需要统一的主导程序以透明评估每种疫苗方法的相对有效性。可以通过 ACTIV 之类的公私合作关系来实现最佳的协调，在该合作伙伴关系中，政府支持的中央实验室和独立的生物统计学家，将作为有效性试验的关键资源，从而提供评估不同类型疫苗相对免疫反应的标准化方法。这样的实验室能增强评估疫苗有效性的能力，加快所有疫苗的审批速度，并确定获得免疫保护的人群。数据应在公司之间共享，并提供给独立的统计评估，以便及尽早评估潜在的替代保护标记，以加快审批和分发的速度。这类数据要从早期进行的协调和协作入手，从计划有效性试验和实施合作开始，使用合作的临床试验站，通过共同的 DSMB 监视这些有效性试验，独立的统计人员可以实时访问交叉试验数据，以及集中的免疫监控实验室。疫苗开发过程中的这些创新，是快速建立平台技术，以进入临床试验所必需的。需要全球努力、全球合作和透明性，最大程度提高向全球人口提供科学进步所需的速度、准确性和决策能力。所有这些计划都已经建立了模型，要成功实现重返 COVID-19 之前的社交互动时间表，快速实施这些想法至关重要。生产数亿至数十亿剂疫苗的能力需要整个世界的疫苗生产能力。尽管可以开发新的技术和工厂来维持生产，但迫切需要为必要的生物制造基础设施提供资金，包括提供带瓶疫苗产品进行分装的填充/完成步骤。成本、分发系统，冷冻链要求以及广泛覆盖范围的分发，都是最终向个人和社区交付疫苗的潜在制约因素。所有这些问题都需要在提供医疗保健和社会经济体等众多组织之间，进行全球性的通力合作。回到以前的正常状态，SARS-CoV-2 疫苗的开发是绝对必要的。为了实现这一目标，公共的、私营的和慈善部门的所有资源都需要以战略方式参与。ACTIV 公私合作伙伴关系和协同协调的有效性试验，才能使我们通过模型实现共同目标。
