经过六年半科研攻关，上海科学家开发葡萄酒成分调控肿瘤免疫治疗新工具

car-t疗法，作为一种新兴的肿瘤免疫精准疗法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗中有显著疗效，被普遍认为是人类最有潜力攻克癌症的疗法之一。然而，car-t疗法引发的细胞因子风暴等严重影响了该疗法的安全性，也限制了其临床推广。目前解决细胞因子风暴最有力的策略是控制car-t细胞活性，而如何安全、精准控制其活性是全球科学家共同面临的挑战。

经过六年半的科研攻关，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室叶海峰团队，创造性地开发出通过葡萄酒成分白藜芦醇调控的基因表达装置，并率先应用于肿瘤免疫治疗中，该装置可以在尽可能降低毒性的情况下提高体内的肿瘤免疫治疗效果。2021年8月18日，这一研究成果在《美国科学院院刊》发表。

car-t疗法通过改造患者自身的t细胞，使其能够识别肿瘤抗原从而消除肿瘤细胞，这从根本上改变了传统癌症疗法。car-t细胞回输体内的快速反应可能会引起免疫介导的毒副作用，但有效的治疗效果又需要足量car-t细胞的强大扩增和激活。因此，很难去确定一个适当的car-t细胞剂量来平衡功效和毒性，再加上个体化差异，不同患者所产生的不同反应使其更加复杂。

以此临床问题为导向，叶海峰团队构建了白藜芦醇调控转基因表达的转录调控系统。白藜芦醇，是一种有益于人类健康的非黄酮类多酚化合物，在葡萄、花生、虎杖等植物中普遍存在，具有抗氧化、抗炎及心血管保护等作用，已被广泛用于保健品、化妆品、食品等领域。

研究团队构建了白藜芦醇调控转基因表达的抑制系统和诱导系统，并分别安装至人的原代t细胞中，从而实现通过白藜芦醇的剂量和给药时间来调控car-t细胞对肿瘤细胞的响应程度。当白藜芦醇不存在的情况下可持续性表达car并杀伤肿瘤细胞，而当加入白藜芦醇时，则抑制car受体的表达，关闭car-t细胞的功能。通过优化，研究人员在t细胞中实现了可逆调控car的表达、细胞因子释放及肿瘤细胞杀伤。

在白血病小鼠模型中，通过口服或者腹腔注射白藜芦醇都可以精准调控诱导型car-t细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而延长了小鼠的生存时间。

“提高了car-t细胞的可控性，可避免由于持续激活引起的细胞因子风暴等毒副作用。”叶海峰说。更重要的是，白藜芦醇具有保健和药用价值，被视为一种特别适合临床应用的触发分子开关。该研究所构建的白藜芦醇调控基因表达系统，不仅可用于精准调控任意基因编码的治疗性蛋白（酶、抗体、激素等），还可用于其他精准可控的药物递送，为未来基于基因和细胞治疗的精准医学提供了一种安全、精准可控的新工具。

栏目主编：黄海华

本文作者：黄海华

文字编辑：黄海华

图片编辑：项建英