肿瘤标志物应该是癌症患者最熟悉的“陌生人”，不管是在早期的筛查，还是住院诊断、术前术后化验、放化疗检查，亦或治疗后常规复查，都不难发现医生开的医嘱里会出现“肿瘤标志物”这一检查项目。然而，肿瘤标志物到底是何方神圣？为何与癌友们密切相关？肿瘤标志物（tumor maker，TM），是Herberman教授在1978年召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断大会上提出的。TM是指由肿瘤细胞产生和分泌或机体对肿瘤反应而产生的物质，含量通常增加的糖类抗原、激素、受体、酶或代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分。它们不仅存在于肿瘤组织细胞内，还能被释放到血清或体液中，并能反映体内肿瘤存在及相关生物学特征。
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很多癌症患者时常会有这样的疑问： 查肿瘤标志物到底有什么用呢？为什么癌症患者需要多次化验检查呢？（1）肿瘤的早期发现：大部分肿瘤标志物能为早期发现无症状肿瘤患者提供重要线索，可作为肿瘤的辅助诊断工具，但由于多数肿瘤标志物缺乏足够高的敏感性和特异性，因此很少用于人群普查。（2）肿瘤的鉴别诊断与分期：血清肿瘤标志物测定值水平常和肿瘤的大小及恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测有助于肿瘤临床分期。（3）肿瘤的预后判断：一般来说，治疗前肿瘤标志物浓度明显升高，表明肿瘤较大，分期较晚，患病时间较长，可能已有转移，预后较差。（4）临床个体化治疗指导：根据不同患者肿瘤标志物检出的差异性进行个体化治疗药物及方案的选择。（5）肿瘤的疗效监测：大部分肿瘤标志物的测定值和肿瘤治疗效果相关。肿瘤患者手术或放化疗前后测定的肿瘤标志物变化程度反映了治疗效果。（6）肿瘤复发及转移监测：对于术后或放化疗后的患者，连续监测其肿瘤标志物变化，如直线上升，提示极有可能发生复发或者转移。由于肿瘤标志物的检测还未能准确诊断早期癌症，因此，并不推荐所有人都去做肿瘤标志物的检查，然而，对于存在患癌风险的特定人群，早期筛查是十分必要的。（1）肿瘤家族遗传史：存在肿瘤家族遗传史的人群，患癌风险要高于一般人群，因此需要定期筛查肿瘤标志物。（2）居住于肿瘤高发地区：长期生活在肿瘤高发地区的人群，应及时筛查该地区高发癌症的相关肿瘤标志物。（3）长期接触致癌物质：长期接触如化工粉尘、有毒气体等危险因素，会增加普通人患癌的几率，所以污染厂矿从业者应有防患意识。（4）身体情况异常：当身体出现像不明原因消瘦、便血、腹痛、体表出现异常黑色素痣或溃疡渗血、无痛性肿块等症状，因尽早就医筛查肿瘤标志物。（5）确诊癌症的患者：肿瘤标志物的检查也是必不可少的，它不仅能鉴别诊断、临床肿瘤分期、复发和转移情况，帮助患者选择最佳治疗方案，还能辅助监测患者治疗疗效，及时对治疗方案做出评价和调整。根据不同肿瘤类型、不同人群，所需要检测的肿瘤标志物也有所差异，以下整理了几种常见肿瘤建议筛查的肿瘤标志物：（1）CEA：在乳腺癌早期诊断中CEA的敏感性仅为10%~30%，而乳腺癌转移时检测的敏感性可达50%~75%；在诊疗过程中，CEA浓度持续下降，提示疾病好转，反之，疾病进展。（2）CA153：CA153是目前公认的对乳腺癌较为特异的肿瘤标志物之一，一般乳腺癌患者血清中CA153水平升高比临床发现转移灶可提早几个月，因此该肿瘤标志物是监测乳腺癌复发和转移的指标。（3）组织多肽特异性抗原TPS：有助于晚期转移性乳腺癌的辅助诊断，敏感性高于CA153。（1）ER和PR：是乳腺癌内分泌治疗疗效预测的指标和预后指标。ER和PR阳性，乳腺癌患者的肿瘤细胞一般分化良好，恶性程度低，内分泌治疗有效，预后良好。（2）HER2基因：HER2基因高表达与组织分级高、淋巴结转移、分期晚、预后查正相关。它是曲妥珠单抗的治疗靶点，有助于指导分子靶向治疗。（3）BRAC1和BRAC2基因：与DNA损伤修复、转录调控有关，该基因突变携带者的乳腺癌发病风险高达90%，具有遗传倾向。（1）CYFRA21-1：对鳞癌尤其敏感，其表达水平显著增高提示肺癌分期较晚。（2）SCCA：非小细胞肺癌的肿瘤细胞分泌的一种糖蛋白，35%肺鳞癌患者SCCA血清浓度升高。（3）NSE：血清NSE升高是小细胞肺癌重要特征，可用于其辅助诊断和病情监测。（4）前胃泌素释放肽：是小细胞肺癌相对特异的肿瘤标志物。
组织细胞肿瘤标志物
（1）EGFR基因：非小细胞肺癌患者出现EGFR基因外显子19缺失或外显子21突变，对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼疗效好。（2）K-RAS基因：它的突变状态是生存预测指标，携带K－RAS突变的患者生存期短于K－RAS野生型患者。（3）ERCC1基因：是非小细胞肺癌生存预后指标，高表达患者生存期显著长于地表达患者，并且可用于预测铂类药物治疗的疗效。（4）棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因：主要见于肺腺癌，且在不吸烟或轻度吸烟者中检出率大。（5）RRM1基因：是非小细胞肺癌生存预后指标，高表达患者生存期显著长于地表达患者，与吉西他滨治疗疗效呈负相关。（1）CEA：在胃癌发生转移时阳性率高，与转移程度相关。（2）CA199：它的表达水平与肿瘤大小、淋巴结转移及浸润深度相关，可作为根治手术后复发的早期监测指标，阳性者预示不良。（3）CA724：胃癌首选体液肿瘤标志物，随着胃癌分期增高，CA724 水平显著升高。（1）TP53基因：该基因突变与肿瘤病理类型、浸润深度、血管及淋巴结转移等因素相关，发生该基因突变者总生存率和无病生存率低，可用于预后判断。（2）C-MYC基因：该基因编码的蛋白水平在胃低分化腺癌中明显升高，与肿瘤浸润深度和预后密切相关。（3）HER2基因：胃癌常规监测项目，对HER2基因表达阳性的转移性晚期胃癌可应用化疗联合分子靶向治疗，提高疗效。AFP是最好的肝癌早期诊断肿瘤标志物，在肝癌的筛查、疗效监测和预后评估方面具有重要意义。在谷丙转氨酶正常，排除妊娠、活动性肝病与生殖腺胚胎性肿瘤等情况下，AFP异常升高≥500μg/L 持续1个月或≥200μg/L持续2个月以上者应高度警惕肝癌。（1）VEGF基因：是一种血管生成刺激物，在肝癌出现前VEGF即可显著升高，可用于肝癌的预警和早期辅助诊断。（2）米托蒽醌抗性基因MXR7：与肝癌的大小、恶性程度呈正相关，是肝癌组织特异性基因，是临床肝癌诊断、治疗和预后的辅助参考指标。（1）CA125：卵巢上皮癌的首选，在卵巢癌早期发现、指导治疗、疗效评价和病情监测方面有一定价值。（3）hCG：可协助诊断卵巢绒毛膜癌或伴有绒毛膜癌成分的生殖细胞瘤。（1）人附睾蛋白4（HE4）：在鉴别良恶性肿瘤方面，HE4敏感性优于CA125，有助于卵巢癌的诊断、鉴别诊断和疗效监测。（2）ER和PR：该受体表达与卵巢癌组织学类型有关，黏液性癌的受体阳性率低于浆液性癌。（3）叶酸受体：90%以上的卵巢癌叶酸受体表达阳性，可作为良好的生物标记。临床上通过测定游离PSA（f-PSA）和总PSA（t-PSA）比值来鉴别前列腺良恶性疾病。
对于健康人群，肿瘤标志物阳性是否意味着癌症？对于癌友们，肿瘤标志物异常升高是否意味着复发和转移？肿瘤标志物阳性并不能与癌症划等号，它会受某些生理状态或良性疾病所影响而出现“假阳性”的结果。例如，妊娠期间，AFP、CEA、β-hCG都会升高。临床上，通过动态监测肿瘤标志物的变化趋势，来辅助判断术后或者放化疗后肿瘤的预后转变情况，但确诊肿瘤转移和复发还是需要影像学和病理检查为准。
参考资料：
[1]《肿瘤学》人民卫生出版社 第2版 赫捷主编2018年
[2]《诊断学》人民卫生出版社 第9版 万学红，卢雪峰主编2018年
