RNAi龙头Alnylam身价还在涨，乙肝会被RNAi攻破吗？
最近，全球RNAi头部企业Alnylam Pharmaceuticals的股价再创新高，峰值股价在2021年10月14日来到212美元的最高点，市值首次突破250亿美元。
回顾过去近20年，Alnylam的发展完全对应了RNAi技术的发展历程，在21世纪最初的10年中曾被寄予厚望，虽然在发展中一度陷入困境，但最终这项技术还是卷土重来，进入到Gartner曲线的稳步增长期。
RNAi技术能东山再起，离不开递送技术的助推。siRNA要想进入细胞主要有两大挑战：一是siRNA暴露在血液中会有稳定性问题并造成免疫原性；二是大分子量负电的siRNA无法自己跨膜进入胞内。
以GalNAc（乙酰半乳糖胺转移酶）为基础的第三代递送方案，凭借低免疫原性、低细胞毒性和高靶向性，在肝病领域解决了以往二代脂质体（LNP）递送遇到过的一些问题，让siRNA能够在肝病中大展拳脚，并且到如今，已经支撑起了四款产品上市。
Alnylam引领的GalNAc潮流给他们带来了巨大的先发优势。这也是为何目前为止所有获批上市的siRNA产品都与Alnylam有关。在取得了阶段性的成果后，RNAi技术也开始瞄准更大、更复杂，也更困难的肝病市场。乙型肝炎，或将成为下一个被RNAi攻破的领域之一。
追溯Alnylam在乙肝领域的布局，2016年其先头产品就已经进入了临床，比如今领先的Arrowhead还要早两年。2021年10月15日，Alnylam在乙肝领域的合作方Vir Biotechnology发布消息，将在11月的AASLD（美国肝病研究协会）上，口头报告乙肝药物VIR-2218相关的Ⅱ期临床研究初步结果。这款药物就是我们上文提到的Alnylam的ALN-HBV02，而在中国，它由腾盛博药研发，所以我们应该叫它BRII-835。
事实上不止是Alnylam或者Vir Bio，其他多家MNC药企和Biotech企业都在通过RNAi路径尝试实现乙肝的功能性治愈。那么现在这个细分赛道的发展如何？我们是否已经看到了乙肝功能性治愈实现的曙光了？
加速RNAi行业发展的
Alnylam和GalNAc递送技术
在RNAi技术上，递送技术一直是讨论的核心。LNP（脂质纳米颗粒）在很长的一段时间中都是siRNA递送的核心方法，Alnylam在最初的十几年的时间也一直在优化自己的LNP递送平台。
2018年8月，Alnylam研发的ONPATTRO (patisiran)获美国FDA批准，成为全球获批的第一款RNAi药物，用于治疗成人遗传性转甲状腺素 (Transthyretin，TTR)介导淀粉样变性引起的多发性神经病变。随着递送技术的迭代，这款创新药物产品也成为Alnylam在第二代LNP递送平台上推出的唯一一款产品。
在ONPATTRO 获批之前，Alnylam就已经在深度布局围绕着GalNAc的新递送技术。
在第一款产品获批之后，截止目前，Alnylam后续获批的产品，其中包括用于治疗急性肝卟啉症(AHP)的Givlaari药物和Oxlumo（治疗原发性高草尿酸症1型(PH1)）。
诺华的Leqvio（用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)），也都采用了新的GalNAc递送技术。
在Alnylam成功的将这项技术实现产业化之后，其他的siRNA企业，如Arrowhead、Dicerna等也纷纷开始效仿这种递送方式。
而且GalNAc的原理还可以同样用于ASO（反义寡核苷酸），因此像Ionis这样的ASO领头羊也开始积极的在这个方向上布局。
在这种新递送方式中，GalNAc与siRNA形成缀合物，利用GalNAc与肝细胞特异性表达的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体）之间的结合能力，将siRNA精准的递送到肝中。
GalNAc递送技术的优势非常明显，药物对肝脏的递送效率将极大加强，但是其应用场景也就被限制在肝病领域。
当然，根据Alnylam官网披露的公开信息，他们似乎已经找到了新的共轭分子可以用于递送眼部和CNS（中枢神经系统），但是具体的技术他们还没有披露，而且也不是我们在本文希望核心讨论的问题。
总之，由于GalNAc递送技术的强大功效，Alnylam目前的产品管线差不多有一半围绕着肝病领域展开，其中不乏赫赫有名的难治性疾病，如非酒精性肝炎、α-1抗胰蛋白酶相关肝病等。
在这样重度的肝病布局下，全球最广泛的传染病之一：乙肝，自然也是Alnylam要攻克的目标之一。
2017年10月，Alnylam与Vir Biotechnology达成了一份高达10亿美元的合作协议，联合开发和销售多种感染类疾病RNAi疗法，其中合作的第一款产品就是ALN-HBV02。
在那一段时间Alnylam的产品接连发生安全性问题。2016年的10月，ALN-AAT和revusiran均因为安全性问题而被叫停临床研究，Alnylam股价在一日之内近乎腰斩。但是Alnylam并没有放弃这些疾病领域，而是以产品升级来应对，ALN-HBV02就是其中之一。
Vir Bio接手后，ALN-HBV02换了个名字，VIR-2218。很快Vir Bio又在2018年10月将这款产品的大中华区权益交给了腾盛博药。所以在国内，我们应当称这款产品为BRII-835。
RNAi单药对控制病毒有效，
联合用药加上免疫提升或更有效
根据《2020中国卫生统计年鉴》上的数据，2017-2019年，我国每年的乙肝新发人数均在100万人以上。据估算，国内的乙肝携带者数量在8600万人上下，其中需要接受规范化治疗的大概在2800万人。
现有的常用乙肝药物，主要是核苷类药物，如恩替卡韦、替诺福韦等。这些药物大多已经超出了专利期，市场上存在大量的仿制产品。
即便如此，其原研药厂家仍然能在这些产品上实现不少的营收。在10月披露的2021年Q3季报中，BMS的博路定（Baraclude）（恩替卡韦）实现了1.05亿美元的营收；吉利德的韦立得（Vemlidy）（富马酸丙酚替诺福韦）表现依旧强势，单季度销量达到2.08亿美元，同比增长17.5%，前三季度5.89亿美元，同比增长26.9%。
这些已经上市十几年，甚至二十年的药物仍然是目前乙肝治疗的中坚力量。
目前的乙肝抗病毒疗法只能抑制HBV的复制，患者需要终身服药。而且现有疗法并不能抑制乙肝病毒表面抗原（HBsAg）等乙肝抗原蛋白的表达，这些抗原蛋白仍然会继续影响患者的免疫功能，还可能导致细胞坏死和炎症，从而引发肝硬化。因此在暂时无法彻底治愈乙肝的情况下，人们选择退而求其次，首先先实现乙肝的功能性治愈。
乙肝功能性治愈，我们此处援引中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会2019年发表的《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》中的描述：
慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（亦称功能性治愈）即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换,肝脏炎症缓解和组织病理学改善,终末期肝病发生率显著降低,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标。
说的通俗一点，就是控制乙肝病毒抗原蛋白的表达，恢复机体免疫系统的功能，从而让患者不用长期服药，也可以依靠自身免疫系统遏制乙肝病毒的危害。
因此在到目前为止我们看到的几款RNAi药物披露的临床研究数据都围绕着乙肝抗原蛋白展开，尤其HBsAg出现的频率最高。
在这个足够聚焦的赛道上，几款头部产品之间相似度非常高。主要有效物质都是siRNA，递送途径都选择了GalNAc技术路线，我们前文提到的腾盛博药的BRII-835、强生与Arrowhead合作的JNJ-3989、罗氏与Dicerna合作的RG6346（RO7445482），都是如此。而且反映到临床研究中，几款产品在临床研究的表现上也极为相似。
从单药临床结果上看，在给药后的一段时间内，受试者的B型肝炎表面抗原（HBsAg）水平持续下降，在达到最低点后又开始缓慢上升。BRII-835和JNJ3989的单药研究都是这样的走势。这个结果直观反映的解读就是，RNAi药物单药治疗乙肝，有效，但是恐怕很难实现功能性治愈。
单药不行，就上两个药。意识到这个问题后，几家企业都开始积极尝试与其他的乙肝药物产品进行联用，并且在联用中都取得了喜人的临床结果。
首先大多数药物都选择了与核苷(酸)类药物联用。
强生的JNJ-3989，一种肝脏靶向性、皮下注射、siRNA抗病毒药物，与核苷(酸)类药物联用的结果显示，在最后一剂JNJ-3989给药后48周内，39%的患者表现为持久应答，也就是HBsAg下降超过1log10IU/mL。
在目前已预热的2021年11月即将举办的AASLD年会的摘要内容中，JNJ3989+JNJ6379+核苷(酸)类药物联用的临床研究REEF-1披露了部分临床数据。
数据中显示，高剂量的JNJ3989（100mg以上）与核苷(酸)类药物联用保持了良好的病毒控制，200mg组和100mg组中分别有19.1%和16.3%的患者到达了主要终点。而JNJ-3989与JNJ-6379（衣壳组装调节剂）联用的效果就比较不尽人意。
RG6346的同类临床研究中，随访时间最长的患者队列（1.5mg/kg）在第448天的HBsAg水平相对基线平均降低1.40 log10IU/mL。
在此基础之上，部分药物还进一步尝试了更多的药物联用。
Vir Bio为VIR-2218（BRII-835）选择的联用对象是PEG-IFN-α。2021年7月在EASL2021的披露中，在接受100毫克或200毫克剂量的12名参与者中，到第48周，有4名参与者的乙肝表面抗原水平持续下降>1 log10IU/mL，并且绝对HBsAg水平低于 100 IU/mL。同样，该公司在11月即将举办的AASLD年会中会进一步披露VIR-2218，单药和联合长效干扰素的二期临床数据。
三款头部药物都选择了在RNAi药物的基础上，加上其他产品形成联合疗法。临床结果都指向同一个结论，在合适的给药方案下，接受联合治疗的患者在停药后仍然可以在一段时间内保持HBsAg处于低位。但是要找到联用药物和治疗方案的最优解，还需要做更多的探索。
腾盛博药的开发策略
在国内企业中，将乙肝RNAi药物推进的最远的，当数腾盛博药。腾盛博药是一家聚焦于传染病和中枢神经系统疾病的国际化医药创新企业，2021年7月在港交所挂牌上市。
在过去近两年的疫情中，腾盛博药是少数将新冠中和抗体一直推进到Ⅲ期临床研究的创新药企业之一。
其BRII-196/BRII-198联合疗法在国际3期临床试验中取得了积极的中期结果，并且已经在2021年10月向美国FDA提交了紧急使用授权（EUA）申请。
如果说新冠药物上的成功代表了腾盛博药在自主研发上的能力和对传染病治疗的深度理解。那么其在其他传染病领域上的布局则表明，腾盛博药的BD能力较研发毫不逊色。
与国际趋势一致，腾盛博药也选择了在RNAi的基础上进行联合治疗，搭配的产品是引进自VBI Vaccines的BRII-179（VBI-2601）。
2018年12月，腾盛博药对外宣布达成多项研究合作，BRII-835和BRII-179都赫然在列。如果我们现在回头来看，这两款药物组合的策略，应该在当时就已经定下。在这两款产品的临床研究方面，腾盛博药也把重心放在联合疗法的开发上，单药治疗只推动全球多中心研究的国内部分。
那么腾盛博药为何选择了这两款产品的组合？
BRII-835上文已经有过充分的讨论，其主要作用就是抑制HBV蛋白的表达水平，其中就包括了乙肝表面抗原（HBsAg）的表达水平。这种抗原表达水平的下降有助于恢复患者自身针对乙型肝炎病毒感染的免疫应答。
而BRII-179则走的是另一条路径。BRII179是一种基于重组蛋白的免疫疗法，通过同时靶向B细胞与T细胞，诱导HBV特异性适应性免疫反应，实现持续的免疫控制。
当这两款药物组合在一起，BRII-835从病毒侧出发，降低乙肝表面抗原的表达，抑制乙肝病毒影响免疫系统的能力；BRII-179从免疫系统侧出发，促进免疫系统对乙肝病毒的杀伤能力。二者从免疫抑制乙肝病毒的两个方向上同时出发，最终有可能汇合于功能性治愈的终点，实现1+1>2的效果。
腾盛博药从2018年成立前，就一直重点关注siRNA领域。它作为一项基于生物学理论的支柱性技术，未来还有更大的发展空间。腾盛博药的优势在于公司在行业内的关系网络极为广泛，在前期就可以促成与前沿技术公司、行业先驱者共同合作，并结合双方对疾病的深入理解，进行创新性组合疗法的针对性开发。
在license-out 模式已经被验证的今天，我们回顾成功的BD策略，始终离不开这三个方面：
排在首位的，是对未来趋势的敏感性，在项目早期就可以察觉到产业未来的发展方向，早期介入也一定程度上降低了公司BD的成本；
第二，因地制宜的选择开发策略，深入了解国内外医疗行业环境，将药物研发与不同地区在疾病、技术上的优势相结合；
最后，要证实能跑通，最终还要落脚到公司对疾病的充分认知，了解病人的痛点和临床需求，并能够把这些关键点及时的运用到药物研发中。
国内的生物医药产业刚刚走完仿制到仿创的过程，开始有潜在同类最佳的产品出现，并且逐步向首创进发。在这个过程中，通过前瞻性的BD布局，将一些国外有潜力的管线引进到国内，是在冲击首创的路上中很好的过渡选择。
当然在发展的路上，公司的前瞻性、临床研发的先进性和市场团队的执行力缺一不可。而这些都需要有足够优秀的管理层团队来驱动。
我们仍然以腾盛博药为例：公司不仅在siRNA疗法方面有广远的布局，并且自主研发的新冠中和抗体已经快速推进到了Ⅲ期临床，可能不久后就能进入商业化阶段与国际药企一较高下。对于一家仅成立四年不到的生物制药公司来说，如果没有经验丰富的管理团队做支撑，恐怕很难做的如此全面。
未来，尤其在像乙肝这样，国内患者规模尤其突出的领域，更加需要像腾盛博药这样的企业，将全球创新的产品带到国内，让患者能够以更快的速度、更低的成本，享受生物技术快速发展带来的诊疗提升。
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