三问特发性矮小（ISS）临床诊疗

导语

特发性矮小(ISS)约占矮小症的80%，是一类不明原因导致的矮小的统称。中国矮小症发病率约为3%，在所有矮小人口中，4-15岁需要治疗的患儿约有700万。然而，目前我国每年就诊的患者不到30万名，真正接受治疗的患者不到3万名。现本文总结临床工作中对ISS诊治存在的常见误区，为大家提供参考。

问题1：矮小=“晚长'吗？

答案：ISS的生长规律：普遍矮小，但不是所有患者都会”晚长”。

欧洲ISS研究小组数据显示^[1]：ISS患者儿童期身高接近于-2SD；不治疗的平均终身高偏矮：男孩-1.5SD(约164cm)、女孩-1.6SD(约152cm)；大部分患者终身高低于遗传靶身高；青春期启动时间正常者及性早熟者终身高更矮；非家族性矮小患者终身高更矮。

图1 ISS未治疗儿童平均终身高

答案：“晚长”，即青春期发育延迟（CDGP），是指女孩在13岁，男孩在14岁无青春期发育体征（男孩无睾丸、阴茎增大、变声、身高增长加速，女孩无乳房发育、阴毛等）即被认为青春期发育延迟。

其临床特点如下：无营养不良或系统性疾病史；体格检查及身材比例正常；身高≤2SD；生长速率大约3.5 cm/年；青春期发育延迟(14岁后出现身高加速)；甲状腺功能, 血常规, 血沉, 尿常规及生化检查正常；生长因子和GH激发实验正常；骨龄延迟且预测身高符合家族的身高范围；预测成年身高在正常范围(>-2 SDS)；如果预测成年身高＜-2SDS 考虑GH治疗^[2]。

图2 CDGP儿童身高增长曲线

问题2：ISS无GH缺乏，无需GH治疗吗？

答案：ISS无GH缺乏，但仍需要GH治疗，且需要更大剂量治疗。

GH/IGF轴是长骨线性生长的重要调控因素，其功能主要由两个因素决定：一是上游源头，即GH分泌情况；二是下游通路，即GH/IGF敏感性。

图3 GH-IGF轴

虽然ISS患者生长激素激发试验GH峰值≥10μg/L（提示生长激素不缺乏即非GHD），但是在这种情况下仍有身高受损，考虑ISS患者可能GH敏感性较低或存在部分GH抵抗。因此，一旦符合ISS的诊断标准，欧洲儿科内分泌学会（ESPE）、儿科内分泌学会（PES）、中华医学会儿科内分泌学会（CSPEM）均推荐使用GH治疗，且需要更大剂量治疗^[3,4]。

图4 国内外指南推荐ISS患儿使用GH治疗

问题3：GH治疗ISS疗效如何？

答案：GH治疗ISS可平均改善终身高5-6cm左右。

一项GH治疗ISS疗效的Meta纳入了多个随机对照研究，分析了GH治疗对校正后的终身高的影响，结果显示GH治疗ISS相比不治疗的对照组可改善0.87 SD的终身高，约5.2cm^[5]。

表1 长期常规剂量GH治疗对成年身高和身高增长的影响

答案：ISS无需观察等待，在任何时间点治疗都比观察等待效果更好。

新英格兰医学杂志文献对比了治疗与观察的生长曲线^[6]：GH治疗对比观察等待，可以明显改善身高。对于进入青春期后的矮小患者，治疗时间窗变短，需要额外增加GH剂量，或联用骨龄抑制药物才能达到理想疗效。在青春期前启动治疗，无需增加其他药物负担，性价比最高。尽早启动治疗，体重更轻，治疗价格更低。

答案：GH治疗应每3个月随访与监控。

接受rhGH治疗的患者应定期在门诊监测有效性和安全性。根据体重变化、IGF-1水平、生长情况调整治疗方案。专业的身高管理师随时教患儿注射、定期微信视频、电话回访、增强患儿的用药信心^[7]。

表2 ISS儿童GH治疗期间的随访与监测

总结

ISS不同于“晚长”，容易与其他类型矮小症混淆，临床工作中应注意鉴别诊断。尽管ISS无GH缺乏，但是多项研究证实早期、大剂量、长期GH治疗，对儿童终身高获益更大。在GH治疗过程中，定期进行门诊随访与病情评估，可以充分了解儿童药物治疗的安全性和有效性，以便更好的指导下一步诊疗方案。

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参考文献：

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[2]Cohen P, Rogol AD, DealCL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, Chernausek SD, Savage MO, Wit JM; 2007 ISSConsensus Workshop participants. Consensus statement on the diagnosis andtreatment of children with idiopathic short stature: a summary of the GrowthHormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, andthe European Society for Paediatric Endocrinology Workshop[J]. J ClinEndocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4210-7.

[3] Grimberg A, DiVall SA,Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, Rossi WC, Feudtner C, MuradMH; Drug and Therapeutics Committee and Ethics Committee of the PediatricEndocrine Society. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like GrowthFactor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency,Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency[J].Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-97.

[4] 梁雁. 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(006):426-32.

[5]Deodati A, Cianfarani S.Impact of growth hormone therapy on adult height of children with idiopathicshort stature: systematic review[J]. BMJ. 2011 Mar 11;342:c7157.

[6]Allen DB, Cuttler L.Clinical practice. Short stature in childhood--challenges and choices[J]. NEngl J Med. 2013 Mar 28;368(13):1220-8.

作者 | ETSZ

图片 | 源于参考文献

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