【综述】原发性垂体腺血管球瘤

《Virchows Arch 》杂志2020 年9月12日在线发表英国Boon Leong Quah, Carmine Antonio Donofrio, Stefano La Rosa,等撰写的综述《原发性垂体腺的血管球瘤：罕见和潜在进袭性肿瘤对诊断的挑战。Primary glomus tumour of the pituitary gland: diagnostic challenges of a rare and potentially aggressive neoplasm 》（doi: 10.1007/s00428-020-02923-4.）。

原发性非神经内分泌肿瘤的垂体腺和蝶鞍是罕见的病变往往具有挑战性的诊断。我们描述两例临床进袭性原发性垂体腺血管球瘤。病灶分别发生于63岁男性和30岁女性，表现为头痛、视力模糊和垂体功能减退。神经影像显示大的鞍区和鞍上肿瘤侵袭周围结构。组织学上，病变的特征是表达波形蛋白、平滑肌肌动蛋白和CD34的血管中心片状和巢状非典型细胞。胶原IV的血管周围沉积也是一个特征。病例2表达突触素。保存了INI-1 (SMARCB1)表达。两个病变均有丝分裂活性，Ki-67标记指数为30%。病例1的下一代测序显示，包括BRAF和KRAS在内的37个常见突变致癌基因的读码框架都未发生突变。4个垂体血管球瘤以前被报道，没有一个表现为恶性血管球瘤的特征。和我们的两个患者一样，前面的三个例子也表现出进袭性行为。

简介

原发性垂体和鞍区非神经内分泌肿瘤是罕见的，通常在术前和病理检查中很难诊断。如果将颅咽管瘤和脑膜瘤排除在外,剩下1%的鞍区非神经内分泌肿瘤包括右TTF-1群表达的垂体后叶的肿瘤,神经元（neuronal）和副神经元（paraneuronal）、生殖细胞、造血的（haemopoietic）、 黑色素细胞的（melanocytic）、鞍区唾液腺样肿瘤（sellar salivary gland-like tumours）、间质肿瘤谱系（the spectrum of mesenchymal neoplasms）包括脊索瘤、骨和软骨肿瘤（bone and cartilage tumours）,鞍区不典型畸胎/横纹肌样肿瘤(atypical teratoid rhabdoid tumour ，ATRT),血管周围上皮细胞肿瘤(perivascular epithelial cell neoplasm，PEComa)和血管球瘤(glomus tumour，GT)。

血管球瘤是一种血管周围肿瘤，常见于下肢远端，常累及出现有血管球体的甲床（nail bed where glomus bodies are present）。血管球瘤也见于内脏器官（visceral organs），如肺、胃、胰腺、肝脏、胃肠道和泌尿生殖道（genitourinary tract）。垂体腺是一种罕见的血管球瘤（GT）部位，它可能起源于垂体门静脉血管厚的中膜（the thick tunica media of hypophyseal portal vessels），与其他部位的血管球相似，具有调节血流的括约肌功能（function as sphincter to regulate blood flow ）。组织学上，血管球瘤（GTs）与正常血管球体（the normal glomus bodies）相似;血管球瘤和血管球肌瘤（glomangioma and glomangiomyoma）代表形态学变异。恶性血管球瘤 (Malignant GT，mGT)和不确定恶性潜能的血管球瘤 (GT with uncertain malignant potential，GT-UMP)很少被记录到，主要发生在深部部位。

我们描述了两例原发性垂体血管球瘤（GT）患者，其表现为大的、侵袭性鞍区和鞍上病变，其中一位由于肿瘤卒中而表现出波动的临床行为，另一位则有短暂的视力丧失和闭经史。

病例展示

病例1

一名63岁男性于2008年因无溢乳的男性乳房发育（gynaecomastia without galactorrhoea）寻求临床治疗。激素测试显示泌乳素正常、生长激素缺乏和促性腺激素性功能低下（hypogonadotropic hypogonadism），为此他开始接受替代治疗。当时的磁共振成像记录了一个扩大的蝶鞍和一个体积庞大（bulky）的垂体腺，但没有观察到肿瘤。2018年8月，他再次出现间歇性头痛加重和视力模糊的情况。在入院期间，他被诊断为肾上腺功能不全和甲状腺功能减退。因此给予氢化可的松和左旋甲状腺素替代治疗。他的头痛逐渐恶化，视力模糊。视野全无眼麻痹迹象。调查显示垂体前叶功能减退加重和附加肾上腺功能不全。MRI显示鞍区病变伴鞍上伸展，垂体柄向左侧偏斜和轻微的视交叉移位而无受压。患者转诊接受垂体手术，但术前MRI显示自发性容量减少，特征与卒中相符(图1a)。头痛和视觉障碍完全解决。手术因此被推迟。2019年6月，他带着严重的头痛和复视回来。经检查，他有右侧外展颅神经麻痹。新的MRI显示病变明显增大，向鞍上延伸，轻度压迫视神经交叉，并向右侧海绵窦延伸。实心增强成分增加，小区域的中心坏死(图1b)。在当地医院对激素轴的评估显示垂体功能低下。全身CT扫描结果并不显著。

病人接受了内镜下经蝶窦手术。术中肿瘤表现为坚硬和橡胶状，中心区域相对无血管，软组织符合坏死。鞍底被侵蚀;肿瘤附着在蝶骨隔膜的右侧。右侧海绵窦内残留物残余。头痛和复视消失。6周后再次出现复视和视力恶化。MRI显示鞍区和鞍上部分的再生长，引起视交叉移位。觉得他不适合继续手术，于是转诊行辅助放疗，于2019年11月完成。MRI随访证实放射治疗后病灶缩小。他于2020年5月因完全性动眼神经麻痹和突然视力衰竭再次入院。MRI显示肿瘤进展，进一步侵袭海绵状窦并累及前颅窝(图1c)。考虑到肿瘤的范围，进一步的手术和放射治疗被认为是不可行的，病人已转诊进行化疗。

(患者1)术前冠状位对比增强后T1 MRI发现鞍区病灶自行消退，残存大的鞍区囊性病变，导致垂体柄向左偏移。鞍上池有少量隆起，但在视交叉上没有损害(A)。4个月后的冠状位T1对比增强显示间歇性恶化，复发性实性强化鞍肿块侵袭右侧海绵窦。随着视交叉向上移位(B)，向鞍上池的延伸加重。手术和放射治疗后的冠状位MRI显示复发性实性强化鞍区肿块侵袭双侧海绵窦，并伴有鞍上延伸(C)。

病例2

一位30岁女性，有10个月进行性双侧视力恶化及闭经史。起初，她拒绝接受内分泌检查和脑部磁共振检查。她后来因一个星期提示急性颅内压升高或卒中的严重头痛和呕吐的临床病史临床就诊。临床检查显示完全双侧失明伴视盘萎缩。动眼神经的运动得以保留。MRI显示实性囊肿，不均匀强化，鞍内及鞍上病变，伴垂体窝增大，视交叉受压，第三脑室扩张，双侧海绵窦侵袭。出现额叶水肿(图2a, b, c)。激素测试记录到垂体功能低下和低钠血症。给她服用氢化可的松和左甲状腺素，用限制氢化物纠正低钠（low sodium was corrected with hydric restriction）。

病人接受了鼻内镜经蝶窦入路手术。手术中，肿瘤很硬，很难切除。在视交叉减压的同时，进行了次全切除素。在术后过程中，她因白色念珠菌（Candida Albicans）而患上脑膜炎，并有继发性脑积水，需要进行脑室外引流和脑室心房分流术（external ventricular drainage and then a ventriculoatrial shunt.）。在替代疗法中，她的血压仍然偏低。她拒绝了伽玛刀治疗，决定在另一个中心进行经颅手术。手术并发鞍上血肿、蛛网膜下腔出血和卒中。她出现失语症、右侧偏瘫和左侧脚瘫（crural paresis ），并于第二次手术后6个月死亡。

(患者2)MRI表现包括(A)冠状位T2， (B)对比增强后冠状位T1和(C)对比增强后矢状位T1序列显示一个大型异质性肿块病变，实性和囊性部分不均匀强化，肿瘤内出血(A和B)。肿块扩张蝶鞍并侵袭双侧海绵窦。明显向鞍上伸展和视交叉受压。肿瘤向第三脑室前部隆起(C)，伴继发性水肿，右额叶T2高信号(A)。

病理结果

两个肿瘤均表现为中度至高细胞性（moderate to high cellularity），由巢状细胞、片状细胞和界限不清的小叶（nests, sheets and ill-defined lobules）组成，致密的薄壁血管网。肿瘤细胞小至中等大小，边缘整齐，胞浆致密嗜酸性，细胞核不规则，染色质细，核仁不明显（inconspicuous nucleolus）。几个核中含有光学上清晰的内含物（optically clear inclusions）。部分细胞可见胞浆空泡（Cytoplasmic vacuoles ）。肿瘤细胞似乎常常起源于或形成血管壁(图3a, 3b, 4a)。标本中未见腺垂体或神经垂体。在放大400倍(× 400 magnification)的情况下，病例1有丝分裂计数为10x10 HPFs，病例2有丝分裂计数为2x10 HPFs。病变1也表现为局灶性坏死和出血改变。

两个病变的肿瘤细胞均表达波形蛋白、SMA，其中1例为局灶性，2例为弥漫性，2例为局灶性CD34;胶原IV的免疫反应呈周细胞模式。突触素仅在病例2中表达。病例1中散在的肿瘤细胞表现出膜性EMA免疫反应性。

SMARCB1/INI1正常表达，CD68突出巨噬细胞，CD31突出致密的血管网络。其他免疫染色都为阴性。Ki-67标记指数在两种肿瘤中均为30%(图3c, d, e, f, g和h，图4b, c, d, e和f)。

NGS面板在37个被测基因的读码框架中未发现任何突变。

(病人1)病变由密集的肿瘤细胞组成，形成薄壁血管(A, HE, 20)。肿瘤细胞具有上皮样特征，胞浆嗜酸性，细胞核深染;不典型核分裂象也存在(箭头)(B, HE, 40);波形蛋白广泛表达(C，免疫过氧化物酶20);平滑肌肌动蛋白在肿瘤细胞中局部表达(D，免疫过氧化物酶，40);IV型胶原(E，免疫过氧化物酶，40)在细胞外沉积;肿瘤细胞表达CD34 (F，免疫过氧化物酶20)和保留ini1核表达(G，免疫过氧化物酶20)。大约30%的肿瘤细胞表达Ki-67 (H，免疫过氧化物酶，20)

(患者2)该肿瘤由薄壁血管网络中的非典型细胞薄片构成(a, 20he);肿瘤细胞弥漫性表达波形蛋白(B，免疫过氧化物酶20)、平滑肌肌动蛋白(C，免疫过氧化物酶20)、局灶性CD34 (D，免疫过氧化物酶40)和弥漫性突触素(E，免疫过氧化物酶20);Ki-67增加的病灶区域显示高达30%的阳性肿瘤细胞(F，免疫过氧化物酶10)

讨论

我们记录了垂体的两个原发性血管球瘤（GTs），表现为一个大的侵袭性鞍区和鞍上肿块。两名患者都接受过重复手术。

鉴于这两个病灶的位置，我们的病人诊断血管球瘤（GT）是具有挑战性的。表达波形蛋白（vimentin）、SMA和CD34的肿瘤细胞血管中心片状（Angiocentric sheets ）是诊断血管球瘤（GT）的重要线索。血管网络不够突出,建议血管球瘤（glomangioma）,没有发现提示血管球肌瘤（glomangiomyoma）的平滑肌细胞,也没有血管球瘤奇怪的细胞的协同变异（no bizarre cells were present for the symplastic variant）。类似于我们的病例,血管球瘤（GTs）通常表达波形蛋白和SMA,而CD34只在某些病例中有报道,。IV型胶原和网状纤维的细胞外周沉积（Pericellular deposition of reticulin fibres ）也是血流球瘤（GT）的共同特征，突出细胞外基膜（highlights pericellular basal membranes）。病例2的肿瘤细胞表达的突触素类似于Tsang和同事们记录的鞍区血管球瘤（ GT）和内脏例子。我们的病例符合恶性血管球瘤（mGT）的标准，从发病开始就表现出恶性特征，而不是在发展过程中表现出高的有丝分裂率和高Ki-67标记指数。虽然尚未确定垂体血管球瘤（GTs）中肿瘤大小和扩展的相关性，但本文报道的两个病灶均大于2cm且有局部侵袭性。大家认可的是，GT-UMP和mGT的名称不一定意味着一个进袭性的临床过程;然而，mGTs复发频繁，有转移潜力，需要长期随访和辅助治疗。

在我们的病例1中，包括BRAF和KRAS在内的常见突变癌基因的开放解码框架（he open reading frame ）未发现突变。两个病变中细胞核中强烈的INI-1表达表明SMARCB1突变不太可能发生。尚不完全清楚GT、GT-UMP和mGT的遗传特征。包括GT-UMP和mGTs的表面定位的GTs中发现BRAFV600E和KRAS突变。Dabek和他的同事发现了一种停止增益突变C>T;SMARCB1外显子6中的T和移码截断c.1148delC;与我们的病例不同，免疫组织化学证实INI-1表达缺失。GTs已被描述为1型神经纤维瘤病，但我们的患者没这类疾病的皮肤红斑（stigmata）和家族病史。没有发现提示遗传情况，如glomulin基因的突变，的多发的血管球瘤（GTs）。在恶性GTs中发现了重排和新的融合基因MIR143-NOTCH2和MIR143-NOTCH1，但在我们的病例中未进行检测。

鉴于我们的病例的位置，我们考虑了广泛的鉴别诊断。在我们的病例2和一个发表的例子中看到的突触素表达，可能误导了对进袭性免疫阴性垂体神经内分泌肿瘤的错误诊断。没有谱系限制的垂体转录因子以及波形蛋白（vimentin）、SMA、CD34和IV型胶原的表达与起源于腺垂体细胞的肿瘤不一致。鉴别诊断包括副神经节瘤、鞍区黑色素细胞瘤、鞍区畸胎横纹肌样瘤（ATRT）、不典型脑膜瘤、肌上皮癌、恶性孤立性纤维瘤（malignant solitary fibrous tumour）、血管周围上皮样肿瘤（PEComa）和上皮样平滑肌肉瘤（epithelioid leiomyosarcoma），但目前病变的光镜特征和免疫特征排除了这些可能性。

最后，我们考虑了一个由GLI1与伙伴基因ACTB1、MALAT1或PTCH1融合驱动的具有周细胞表型的间充质肿瘤（a mesenchymal neoplasm with a pericytic phenotype driven by fusions of GLI1 with the partner genes ACTB1, MALAT1 or PTCH1）。组织学上，GLI1肿瘤畸变表现为巢状、索状和网状结构，单态圆形上皮样细胞，在致密的毛细血管网中，可模拟血管球瘤（GT）。与GT不同的是，GLI1融合肿瘤表达S100蛋白，SMA阴性。临床排除了恶性GT的转移，因为在蝶鞍外没有发现其他病变。

原发性垂体血管球瘤（GT）具有血管球瘤的特征，最早由Asa和同事在1984年中发现。自他们的报告以来，其他三个病例已经发表。表1总结了这四例和我们的病例的基本临床和病理特征。先前记录的垂体GTs分别发生在三个年龄为42,47,72岁的成年人和一个8岁的儿童。其中两例是女性。肿瘤导致头痛、视力障碍和间歇性复视。2例出现全垂体功能低下，1例起病时出现，1例在第二次手术后出现。所有肿瘤都为鞍区向鞍上伸展;2例海绵窦侵袭。和我们的病人一样，肿瘤切除是小计的。3例患者接受了辅助放疗。3例患者在发病3至26年之间出现多发性局部肿瘤复发。一位患者在诊断12年后死于肿瘤进展。组织学上，有两个病变被描述为血管球瘤，虽然它们以梭形细胞形态为主，因此在鉴别诊断中可考虑梭形细胞嗜酸细胞瘤、垂体细胞瘤和脑膜瘤。精细的纤维网围绕着单个的肿瘤细胞是垂体血管球瘤（GTs）的标志。在我们的病例1中，所有病例都描述了SMA，但没有提到它的病灶表达。CD34在三个病例中进行了测试，在肿瘤细胞中呈阴性。突触素在一个病变中被发现是弥漫性阳性，没有嗜铬粒蛋白和CD56表达。电镜观察了3例，发现中等大小的肿瘤细胞，其特征是微绒毛（microvilli）、胞饮囊泡（pinocytotic vesicles）、大的线粒体（mitochondria）、肌原纤维（myofibrils ）局部集中（focal condensation）成致密体（dense bodies），以及围绕单个细胞的基底膜。在两种原发性肿瘤中均描述了核分裂，但没有提供准确的计数。1例复发时细胞异型性增加，有丝分裂和Ki-67增加，与GT-UMP的诊断一致。然而，之前的文献中没有一例在原发病灶出现mGT的显微镜特征。1例采用免疫组化方法检测BRAFV600E状态;否则，未进行INI1基因检测或免疫染色。

表1原发性垂体血管球瘤的临床病理特点总结.

结论

总之，我们记录了两个原发性垂体腺血管球瘤（GTs）在发病时表现出进袭性的组织学特征。血管球瘤的鉴别诊断应考虑的罕见的垂体和鞍区原发性非神经内分泌肿瘤存在侵袭性的病变很难手术切除,在局部有复发的趋势,对病人造成严重的发病率,需要辅助治疗,占主导地位的放疗，而化疗方案的疗效的证据仍然是非常有限的。垂体血管球瘤（GTs）在诊断上具有挑战性，特别是当它们表现出严重的细胞异型性（severe cellular atypia）和高增殖性（high proliferation）。正如Tsang和同事所建议的，必须要求适当的免疫染色组合，包括SMA和CD34，以达到诊断和告知结果。