医生的恶魔，病人的死神！噬血细胞综合征来袭，生死边缘

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），又简称“噬血细胞综合征”，它的出现，对医生来说是恶魔，对病人来说是死神。今天跟随我们的病例，去体悟这个医者大战恶魔的曲折故事。

飞来横'疾'

五月的安徽，天刚刚燥热起来，劳动节小长假第一天，作为公交车司机的30岁的小南也迎来工作“旺季”。劳累一天之后，他发现自己发烧了，打了个寒战，穿上长外套，匆忙回家量体温，竟然有40℃。这大热的天，是感冒了吗，但他没有头痛、头晕，没有胸闷痛、气促，也没有恶心、呕吐、腹痛、腹泻。自行服用退烧药无用后，第二天，他就赶快请假去医院检查了：

查血常规示：白细胞2.53x10^9/L，中性细胞比率73.9%，红细胞计数3.47x10^12/L，血红蛋白90g/L，血小板计数83x10^9/L。尿常规蛋白质+，大便潜血+。

血生化示：白蛋白27.2g/L，甘油三酯 1.5mmol/L，谷丙转氨酶 59.4U/L，谷草转氨酶84.5U/L，碱性磷酸酶 494U/L，γ-谷氨酰转肽酶101U/L。降钙素原2.62ng/ml，血沉56mm/h, 铁蛋白测定大于2000ng/ml。

肿瘤指标示：CA125 48.57U/ml。

腹部彩超示：“肝脾肿大，胆囊壁毛糙增厚，盆腔积液”。心脏彩超未见异常。

当地医院予抗感染及对症支持治疗2天（具体方案不详），但小南的体温仍然没有降下来。2018年5月4日，转到了上级医院再次检查：

复查血常规：白细胞2.35´109/L，血小板计数70´109/L，血红蛋白79g/L，N% 70.2%。

血生化检查基本同前。

血疟原虫阴性，血弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EBV、结核、肺炎支原体抗体检测均阴性。

肺CT平扫示“双肺少许炎症伴双侧胸腔少量积液；左肺上叶小结节；肝右叶钙化灶；胆囊炎；右肾小结石；脾稍大；盆腔少量积液”。

血培养回报示人葡萄球菌人亚种。

医院考虑“血流感染”，给予美罗培南+左氧氟沙星抗感染治疗，仍有高热，且出现咳嗽、咳白色粘痰，可咳出，症状无明显好转。

噬血来袭

反复近一周后，2018年5月9日，小南转诊至外院血液科。

复查血常规及肝功能较前相仿，C反应蛋白、降钙素原仍升高，铁蛋白>2000ng/ml。

自身免疫抗体阴性，G试验>1000pg/ml，血培养阴性。

完善骨髓穿刺检查，涂片示“血小板减少伴巨核细胞成熟障碍；全片见少量吞噬功能增强的网状细胞”，骨髓流式未见明显异常，骨髓液45种白血病融合基因及相关基因检测均阴性。颈部彩超示左侧颈部淋巴结肿大。

PET-CT示“1.肝脏体积增大，两侧颌下、颈部、肝门部、后腹膜多发肿大淋巴结，均伴葡萄糖代谢增高，考虑血液系统疾病可能，建议颈部淋巴结穿刺活检；2.鼻咽部局部葡萄糖代谢增高，考虑炎症可能；3.两侧上颌窦炎，两侧胸腔积液；肝右后叶钙化灶，脾大，胆囊结石可能，右肾小结石；腹盆腔积液”。

当地医院结合他的病史及辅助检查，考虑“噬血细胞综合征”，血液肿瘤不能排除。为排除常见的一些感染，当地医院先后给予比阿培南、莫西沙星、万古霉素、头孢哌酮他唑巴坦抗感染，效果不佳。期间又加了激素及免疫抑制剂抗炎（5.15予甲强龙40mg q12h，5.19予甲强龙40mg q8h, 5.22予地塞米松 10mg q12h，5.25予环孢素125mg bid）及其他对症支持治疗。使用激素1周后，小南觉得体温好转了几天，但不久就再次发热，每日最高可达 38℃左右，仍有咳嗽咳痰，且三系仍进行性下降，病情危重。

追踪嫌疑

2018年5月31日，小南因再次高热求医到华山医院，先至急诊，复查血常规示：白细胞0.45x10^9/L，血小板计数15x10^9/L，血红蛋白67g/L，红细胞计数2.64x10^12/L。考虑为“发热待查；噬血细胞综合征”，病情十分危险，当即收入华山医院感染科张继明教授组里治疗。

在过去的一个月里，才30岁的小南体会到了什么叫“病来如山倒”，反复的发热让他没有食欲，精神萎靡，体重都下降了20斤。入院后，张教授和时任主治的杨飞飞医生仔细地问询了他的既往病情，并根据诊疗情况绘制了一下的概况图（图1）。

图 1 患者入院前病情概略图

入院检查

体检：全身皮肤及巩膜未见黄染，有肝掌，双侧颈部可触及肿大淋巴结，约0.5cmx0.5cm，质地中等，无压痛，未见皮下出血点。肝脾可触及肿大，均约肋下5指，质地中等，有叩击痛。

血常规及生化：

血常规：血红蛋白：66g/L↓,血小板计数：14x10^9/L↓,白细胞计数：0.41x10^9/L。

肝功能：谷丙转氨酶 61U/L，谷草转氨酶 30U/L，碱性磷酸酸229U/L，γ谷氨酰转移肽酶193U/L，总胆红素23.3umol/L, 乳酸脱氢酶 554U/L，白蛋白27g/L。

DIC：APPT 34.6s, D-二聚体11.94，纤维蛋白（原）降解产物 32.1ug/ml，纤维蛋白原 2.5g/L，PT 12.2s，国际标准化比值1.07

ProBNP 1114ng/ml。

甘油三酯：1.97mmol/L。

肾功能、电解质、血糖、心肌酶谱、心肌标志物及二便常规基本正常。

感染相关：HIV/RPR/肝炎三对半/T-SPOT.TB/血隐球菌乳胶凝集试验均无明显异常。C反应蛋白 71.5mg/L↑,血沉 24mm/h, 降钙素原 2.11ng/ml。G试验 388.18pg/ml↑

肿瘤标志物：CA125：35.29U/ml↑,CA199：4.75ng/ml↑ ,NSE：24.29ng/ml↑

免疫相关：自身抗体/抗可溶性抗原/抗中性粒细胞胞浆抗体/抗心磷脂抗体均阴性。铁蛋白：>2000ng/mL。补体C3 0.724g/L↓,C4正常。血免疫球蛋白IgG 18.5g/L↑,IgM 0.35g/L↓。血λ-轻链：2.33g/L↑，尿-κ-轻链：44.1mg/L↑,尿-λ-轻链：36.5mg/L↑。淋巴细胞亚群CD六项：NK+ 2.84%↓，余正常。血免疫固定电泳无殊。

辅助检查

肺CT扫描：双肺少许炎症伴双侧胸腔积液，心包积液，随访；附见：肝脾肿大（图2）

超声波：肝脾肿大。盆腔少量积液。胆囊餐后表现。胰腺、脾脏、双肾、双侧输尿管、膀胱、后腹膜未见明显异常。左侧颈中部部分淋巴结形态较饱满。右侧颈部、双侧锁骨上、双侧腋下、双侧腹股沟区未见明显异常肿大淋巴结。

入院后，回顾小南的病程，可总结为：持续高热、肝脾肿大明显，血常规三系下降明显，铁蛋白>2000ng/mL，外周血淋巴细胞亚群分析NK细胞比例明显降低，基本符合噬血细胞综合征（hemophagocyic histiocytosis,HLH）诊断标准。

表1 国际组织细胞协会2004版HLH诊断标准

水落石出

考虑小南既往体健，为成年发病，继发性HLH可能，感染或淋巴瘤的可能性较大。为此，入院后重复行血培养检查，回报示大肠埃希菌及屎肠球菌。入院次日再次行骨穿，完善骨髓涂片、外周血涂片、骨髓流式细胞学、骨髓培养、骨髓二代测序等检查。

骨穿当日追踪涂片结果（图3），提示“骨髓象增生减低，以粒巨核系为著。骨巨噬细胞及中性粒细胞均可见吞噬大量病原体，以巨噬细胞最多见”，外周血可见中性粒细胞吞噬病原体。后骨髓流式回报未见明显异常。

骨髓活检示“十来个髓腔，造血细胞约占40%左右，巨核细胞易见，各系造血细胞未见明显异常，请结合临床。网状染色（-）”，均无淋巴瘤及其他血液系统肿瘤依据。

同时借外院首次骨穿涂片重新阅片，亦可见巨噬细胞吞噬大量类似病原体。

各项检查均为找到淋巴瘤的依据，病理结果提示：巨噬细胞吞噬大量类似病原体，这条线索瞬间让经验丰富的张教授看到了病原的苗头。于是，他立马给病理科医生打电话，请检验科里非常有经验的顾建飞老师、刘红老师一起，在显微镜下寻找“真凶”。两位老师端坐在显微镜下侦探起来，一个视野一个视野的细细查看，突然一个画面跃入眼帘：一个巨大的巨噬细胞内吞噬大量病原体，为卵圆形、直径2-4um真菌孢子结构，周围可见清晰荚膜结构。他们再把小南在外院的骨穿涂片拿来，镜下见到相同病原体——组织胞浆菌！

图3 患者入院时骨髓涂片及血涂片

由于组织胞浆菌感染必须要和引起发热、肝脾肿大且在骨髓涂片能发现相应病原体的感染性疾病进行鉴别，例如；疟疾、黑热病、球孢子菌病。

为此，我们进一步完善外周血疟原虫涂片、黑热病血清抗原检测，均阴性。最为重要的是，对小南进行血、尿组织胞浆菌抗原检测，结果均回报阳性；骨髓液及血浆二代测序（图4）示荚膜组织胞浆菌，序列数分别为5646条及190条；首次骨穿骨髓液培养（真菌瓶）3周后亦回报阳性结果，镜下鉴定为组织胞浆菌（图5）。至此，小南的诊断完全明确，考虑为“组织胞浆菌病；血流感染；噬血细胞综合征”。

图4 骨髓液二代测序报告

图5 骨髓培养示组织胞浆菌

山重水复

病因水落石出，张教授和杨医生立即调整治疗方案：停环孢素，并逐步停用丙球，地塞米松予减量，抗感染方案调整为“美罗培南1.0 q8h+万古霉素1.0 q12h+伊曲康唑200mg qd”静脉使用。即使我们如此迅速准确的对其病情做出了综合判断，然而小南后续治疗过程并不顺利，一波三折（图6）。

图6 我院治疗0-4周患者治疗方案调整及血象、体温变化

治疗1周左右随访，血常规无明显改善，激素继续减量的同时，2018年6月6日起加予两性霉素B(AMB)脂质体联合抗真菌治疗（6.6 10mg qd，6.7 20mg qd，6.8起30mg qd）。6.11复查血常规血小板仍进行性下降，仅为9x10^9/L，且肝功能损害较前加重，碱性磷酸酶428U/L↑, γ-谷氨酰转移酶267U/L↑,总胆红素39.5μmol/L↑，直接胆红素20.4μmol/L↑。考虑到AMB脂质体的肝毒性及骨髓抑制作用，6.12起暂予停用。

不好的是，D-二聚体又升高明显，并出现皮肤瘀点瘀斑，提示噬血综合征基础上合并慢性DIC可能，出凝血功能出现障碍，故加低分子肝素抗凝，地塞米松每日剂量再次加量至10mg。

后续2天随访肝功能及D-二聚体较前好转，但血常规血小板低下无明显改善，且发热症状一度好转后再次反跳。反复调动的体温和指标考虑还是原发病未控制，故6.15起再次加用两性霉素B脂质体抗真菌，并于6.19换为两性霉素B脱氧胆酸盐 25mg qd ivgtt治疗，同时停用伊曲康唑。血流感染方面，万古霉素及美罗培南治疗后患者血培养迅速转阴，因出现全身皮疹，考虑万古霉素相关，故于6.17停用。

然而让人失望的是，经过上述综合治疗20余天，患者血小板仍维持在（10-15）x10^9/L无好转，发热症状仍反反复复。

峰回路转

这时，不仅小南和家属开始焦虑不安，治疗组里每一位医生也都陷入了沉思：感染诱发噬血细胞综合征，血象缓解不明显，如何应对？

噬血细胞综合征的治疗目标除原发病的治疗外，应尽快抑制危及生命的过度的炎症反应。根据国际公认的HLH-2004方案，往往需糖皮质激素、依托泊苷（VP-16）、环孢素A等多种免疫抑制剂与丙球的联合使用。该病例中噬血细胞综合征虽由组织胞浆菌感染诱发，但经过充分抗真菌治疗，血象缓解极为缓慢，此时是应启动特异性免疫抑制治疗方案还是继续加强抗真菌治疗呢？

正在我们对小南的抗真菌治疗方案及效果心存疑虑，对下一步治疗一筹莫展时，检验科顾剑飞老师精心制作的一张趋势图让我们重拾信心：治疗过程中，小南的外周血涂片吞噬病原体的中性粒细胞数比例明显下降（图7），此时复查的血二代测序结果回报也显示组织胞浆菌序列数明显下降，由病初的190条下降至治疗3周时的8条。6-28抗真菌治疗4周时复查骨穿，骨髓涂片吞噬病原体数量明显减少，多以残存空荚膜结构为主。骨髓液二代测序序列数降至100条。而回归床旁，体格检查时肿大的肝脾回缩明显，由病初肋下5指缩至肋下2指。

这些证据都在告诉我们：抗真菌和抗噬血治疗有效，小南总体病情正在好转！

图7 外周血涂片吞噬病原体的中性粒细胞比例图

因此后续我们继续给予两性霉素B抗真菌及美罗培南抗感染治疗，激素亦逐步减量至每日2-4mg。治疗7周时小南体温基本控制，予停美罗培南，复查骨髓液二代测序转阴，后续单予两性霉素B抗真菌。

随访血常规，三系逐步回升，至治疗10周左右，血常规白细胞恢复至（3-4）x10^9/L，血红蛋白回升至100-120g/L，血小板升至80x10^9/L。小南一般情况恢复良好，于8月底停用两性霉素B，换用伊曲康唑静脉治疗数天，病情无反跳，8-31予出院，历时3个月（详见图8）。

图8 我院治疗第5-13周患者治疗方案调整及血象、体温变化

自出院后，小南遵医嘱以伊曲康唑200mg q12h及甲泼尼龙8mg qd口服治疗。甲泼尼龙逐渐减量，服用至2018年10月底停药。伊曲康唑口服3月，11月下旬因恶心呕吐等不良反应自行停用。

2018年9月底及11月底分别入院复查，血常规除血小板略低（80x10^9/L）外基本恢复正常，骨穿涂片偶可见吞噬空荚膜巨噬细胞。自停用后未再服用抗真菌药物，当地定期监测血常规，逐步恢复正常，电话随访，目前病情稳定，无复发。

---