2021WCLC丨肺癌，免疫治疗最新进展汇总
2021WCLC
2021WCLC丨肺癌，免疫治疗最新进展汇总
免疫篇概要
新辅助治疗
1. 一项研究：I期，K药，MPR率为27%，pCR率为12%
辅助治疗
2. IMpower010研究：III期，化疗+T药 vs 化疗+BSC，显著改善DFS
晚期免疫治疗
免疫+化疗（一线）
3. PERLA研究（非鳞）：II期，Dostarlimab+化疗 vs K+化疗（头对头），进行中
4. KEYNOTE-407研究（鳞癌、中国）：K药+化疗 vs 化疗，OS为30.1 vs 12.7个月
5. CHOICE-01研究（鳞、非鳞）：III期，特瑞普利单抗+化疗 vs 化疗，PFS为8.3 vs 5.6个月
6. GEMSTONE-302研究（鳞、非鳞）：III期，舒格利单抗+化疗 vs 化疗，OS为22.8 vs 17.7个月
7. RATIONALE 307研究（鳞癌）：III期，替雷利珠单抗+化疗 vs 化疗，PFS延长
8. ATEZO-BRAIN研究（非鳞）：脑转，II期，T药+化疗，OS为13.6个月，颅内ORR高达47.5%
双免+化疗（一线）
9. POSEIDON研究（鳞、非鳞）：III期，I药+Tremelimumab+化疗 vs 化疗，OS为14.0 vs 11.7个月
10. CheckMate -9LA研究：脑转，III期，O+Y+2周期化疗，OS获益
二线治疗
11. RATIONALE303研究（中国）：III期，替雷利珠 vs 多西他赛，OS为17.8 vs 11.5个月
驱动基因阳性免疫治疗
12. 一项研究：EGFR/ALK阳性，II期，K药+化疗，EGFR组、ALK组ORR分别为42.3%、28.6%
13. 一项回顾性研究：阿特珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（IMpower150模式），整体ORR为59%，PFS为5.4月
小细胞肺癌
14. NCT03958045：铂敏感ES-SCLC，Ⅱ期，Rucaparib+O药，PFS为7.27个月
IMpower010研究：是一项随机、开放标签的全球多中心 III 期临床研究，探索在辅助化疗中添加阿替利珠单抗的获益。入组患者必须是IB- IIIA期NSCLC，IB期肿瘤≥4cm，肿瘤组织可用于PD-L1分析。在肿瘤完全切除后，1280例患者接受了多达4个周期的铂类辅助化疗。其中，1005例患者被随机按1:1分配，接受16个周期的阿替利珠单抗1200 mg IV每3周或最佳支持治疗（BSC）。
研究主要终点为研究者评估的DFS，次要终点为总生存（OS），进行分层分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）的II-IIIA期NSCLC患者亚组，然后评估所有随机II-IIIA患者的DFS，然后在分析所有意向治疗（ITT）人群(IB-IIIA患者)的DFS和最终OS。疗效评估是基于随机的患者。安全性在可评估人群中（接受≥1剂阿替利珠单抗或BSC组接受≥1次基线后安全性评估的患者）进行。
2021ASCO会议，报道了在中位随访32.8个月后，对于肿瘤PD-L1表达≥1%的II-IIIA期NSCLC患者，阿替利珠单抗与最佳支持治疗相比，显著改善了无病生存期（DFS）；而在意向治疗人群（ITT，所有随机化的ⅠB-ⅢA期NSCLC）中，DFS未跨越统计学显著性的边界。
本次会议，研究者报道了先前的治疗方法，包括手术类型等，以及它们对DFS结果的潜在影响。（#PL02.05）
基线特征
化疗治疗
左图：PD-L1≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC，以及ITT人群的DFS；中右图：PD-L1≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC的DFS森林图
免疫+化疗
KEYNOTE-189研究表明，无论PD-L1表达如何，在“K药联合化疗”可显着改善未经治疗的非鳞状转移性 NSCLC 患者的OS和PFS。PERLA研究：是一项2期、随机、双盲、双臂、非劣效性研究，旨在评估Dostarlimab+化疗VS帕博利珠单抗+化疗在未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。（P14.07）
Dostarlimab（Jemperli）介绍
Dostarlimab（Jemperli）是一种人源化的IgG4抗体，与PD-1具有高亲和力，能够有效地阻断PD-1与配体PD-L1和PD-L2的结合。Dostarlimab最初由Tesaro和AnaptysBio联合开发，筛选自AnaptysBio的SHM技术平台，是一种IgG4亚型的人源化抗体。2018年年底，随着GSK收购Tesaro。
2021年8月，葛兰素史克（GSK）公司宣布，美国FDA已经加速批准该公司开发的PD-1抗体Jemperli（dostarlimab-gxly）扩展适应症，用于治疗携带错配修复缺陷（dMMR）的复发或晚期实体瘤患者。这一批准是基于名为GARNET的临床试验结果。结果显示，在所有dMMR实体瘤患者中，Jemperli的客观缓解率为41.6%（95% CI; 34.9-48.6），完全缓解率为9.1%。中位缓解持续时间为34.7个月，95.4%患者缓解持续时间超过6个月。
GARNET 研究（NCT02715284）是一项针对晚期实体瘤患者的多中心、多队列、开放标签临床试验，其 IIb 期扩展研究，一组纳入了67例既往接受过系统治疗的NSCLC患者（PD-L1表达水平不限），Dostarlimab治疗ORR为26.9%。
背景
研究设计
研究设计参考了KEYNOTE-189研究。患者年龄≥18 岁，经组织学或细胞学证实为转移性非鳞状非小细胞肺癌，且无已知的致敏 EGFR、ALK、ROS1 或 BRAF V600E 突变或其他可用靶向治疗的基因组变异。患者将在随机化之前将记录PD-L1状态，ECOG评分0-1分，预期寿命≥3 个月，器官功能充足，既往未接受过针对转移性疾病的治疗或者任何免疫治疗。
KEYNOTE-407研究：是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，比较帕博利珠单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡铂方案一线治疗转移性鳞状NSCLC的有效性和安全性，主要研究终点是总生存（OS）和无进展生存（PFS）。
KEYNOTE-407全球队列：
在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议报道了最终分析结果，中位随访时间为14.3个月，结果显示，PFS（8.0个月vs 5.1个月，HR 0.57）和OS（17.1个月vs 11.6个月，HR 0.71）持续获益，并首次报道了PFS2结果，两组的PFS2分别为13.9个月和9.1个月，说明即使研究允许化疗组进展后交叉给予帕博利珠单抗治疗，一线帕博利珠单抗联合化疗仍具有更长的PFS2，研究结果支持一线使用免疫治疗。
在今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，KEYNOTE-407研究公布了3年随访数据，中位随访时间为40.1个月，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组3年OS率分别为29.7%和18.2%。
研究设计
基线特征
交叉K药治疗
安全性
CHOICE-01研究：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗，在未经治疗的晚期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中一线治疗的有效性与安全性，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授担任主要研究者。主要研究终点是由研究者基于RECIST 1.1标准评估的无进展生存（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、BIRC基于RECIST 1.1评估的PFS、客观缓解率（ORR）、安全性等。（#MA13.08）
研究纳入无EGFR/ALK驱动基因变异的初治晚期NSCLC患者随机(2:1)分配至接受特瑞普利单抗240mg或安慰剂联合化疗（鳞癌：白蛋白紫杉醇+卡铂；非鳞癌：培美曲塞+顺铂/卡铂）Q3W治疗4-6个周期，随后鳞癌接受特瑞普利单抗/安慰剂维持治疗，非鳞癌接受特瑞普利单抗/安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成2年治疗。安慰剂组患者在疾病进展后符合条件者主动交叉接受特瑞普利单抗治疗。
研究设计
基线特征
研究结果：数据截止时间2020年11月17日，主要终点研究者评估的PFS已达到，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组PFS更长，中位PFS为8.3m vs5.6m （HR=0.58），在各种组织亚型和PD-L1表达亚组中均观察到PFS获益，鳞癌亚组HR=0.55，非鳞癌亚组HR=0.59；6-m PFS率为62.3% vs 41.5%，12-m PFS率为32.6% vs 13.1%。次要研究终点ORR为63.4% vs41.7%，DoR为8.3m vs 4.2m。截至2021年3月7日，OS数据还不成熟，但特瑞普利单抗联合化疗组已显示出生存获益的趋势，中位OS为21.0m vs 16.0m。同时特瑞普利单抗联合化疗也显示出可控的安全性。
疗效
安全性
小结：CHOICE-01是第一个同时纳入鳞癌和腺癌两种组织亚型NSCLC的PD-1抑制剂的3期临床研究，已达到主要研究终点。特瑞普利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC可显著改善患者生存，且从研究结果来看，无论哪种组织学类型均可获益。同时，该研究也是目前唯一一个在PD-1/PD-L1抑制剂大型3期临床研究中使用白蛋白紫杉醇作为肺鳞癌对照组的研究。目前OS数据尚不成熟，但特瑞普利单抗联合化疗已观察到获益趋势。特瑞普利单抗联合化疗未出现新的安全性事件，也显示出其良好的安全性。
GEMSTONE-302研究：是一项随机、双盲III期研究，旨在评估舒格利单抗（抗PD-L1单抗）或安慰剂联合化疗一线治疗转移性NSCLC的疗效和安全性。研究纳入有可测量病灶（根据RECIST v1.1）、既往未接受过全身治疗、ECOG PS为0-1、EGFR或ALK野生型的IV期NSCLC患者，以2:1随机分配至舒格利单抗或安慰剂联合化疗组。患者接受舒格利单抗或安慰剂联合化疗（鳞癌：卡铂+紫杉醇；非鳞癌：卡铂+培美曲塞）Q3W治疗4周期，随后鳞癌患者使用舒格利单抗或安慰剂维持治疗，非鳞癌患者使用舒格利单抗或安慰剂加培美曲塞维持治疗（最多35个周期）。本次报告了该研究最终PFS分析和OS更新分析的结果。（#MA13.07）
研究设计
基线特征
研究结果：截至2021年3月15日，在入组的 479 名患者中，分别有 79 名（24.7%）和 12 名（7.5%）仍在接受 Sugemalimab + 化疗和安慰剂+化疗组的治疗。中位随访时间分别为 17.8 和 17.5 个月。
1）舒格利单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组中位PFS为9.0m vs.4.9m（HR=0.48），12m PFS率为36.4% vs 14.8%；中位OS为22.8m vs 17.7m（HR=0.67），24m OS率为47.1% vs 38.1%；研究者评估的ORR为63.4% vs 40.3%，中位DoR为9.8m vs 4.4m。
PFS
OS
2）无论PD-L1是否阳性表达，都能观察到PFS的益处。在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌中也观察到PFS的改善。几乎所有的患者亚组，包括年龄、性别、吸烟情况和性能状况等，都可以通过Sugemalimab联合化疗获得更好的PFS受益。
3）≥3级TEAE的发生率分别为64.1%和61.6%。没有发现新的安全信号。
RATIONALE307研究：一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期（ⅢB/Ⅳ期，首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一）鳞状NSCLC的疗效和安全性。360名晚期鳞状NSCLC患者被随机分配，A组替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂120例，B组替雷利珠单抗+白紫/卡铂119例，C组紫杉醇/卡铂121例。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。主要研究终点: ITT人群PFS（IRC），次要研究终点: ORR与DoR（IRC）。本次会议，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报道RATIONALE 307研究的亚组分析。（#P17.02）
研究结果：1）PFS：a. IIIB期NSCLC患者队列中，A组vs C组的中位PFS分别为9.8个月vs 5.6个月（HR=0.402）；B组vs C组，分别为11.0个月（HR=0.372）。b. IV期患者队列，A组vs C组的中位PFS分别为7.6个月和5.2个月（HR=0.570）；B组对比C组，分别为7.4个月和5.2个月（HR=0.537）。
IIIB期患者的PFS
IVB期患者的PFS
ORR
DoR
ATEZO-BRAIN研究：一项II期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合卡铂和培美曲塞在脑转移未经治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性。这项研究纳入的患者为Ⅳ期非鳞NSCLC患者，既往未接受过专门的脑转移治疗，EGFR/ALK阴性，PS评分为0-1分。采用的治疗方案为卡铂（5 AUC）＋培美曲塞（500 mg/m2）＋阿替利珠单抗（1200 mg），每3周一次，治疗4-6周期。继以培美曲塞（500 mg/m2）＋阿替利珠单抗（1200 mg）每3周一次的维持治疗，至疾病进展或治疗满2年。该项研究主要终点为安全性及研究者评估的疾病进展时间。（#OA09.02）
研究结果：1）研究纳入40名患者，在17.3个月的中位随访中，该方案的12周PFS率为60%（预期设定为50%）。3/4级毒性率为27.5%（预期设定为＜35%）。全身PFS为8.9个月，颅内PFS为6.9个月；全身和颅内的18个月PFS率分别为24.9%和10.4%。
双免+化疗
POSEIDON研究：是一项随机、开放标签、全球多中心III期临床研究，旨在评估抗PD-L1疗法度伐利尤单抗（D）±抗CTLA-4疗法Tremelimumab（T）和化疗（CT）一线治疗鳞状或非鳞状转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的疗效和安全性。（#PL02.01）
研究方法：该研究共纳入1013 例初治EGFR/ALK野生型 mNSCLC 患者，患者1:1:1随机分为3组，接受4周期D+化疗（CT）和D+培美曲塞维持治疗，或4周期D+T+CT和D+T+培美曲塞维持治疗，或至多6周期铂类化疗为基础的CT和培美曲塞维持治疗，直至疾病进展【化疗方案包括用于非鳞NSCLC的铂类+培美曲塞（允许培美曲塞维持治疗）；用于鳞状NSCLC的铂类+吉西他滨；以及适用于任一组织学类型的卡铂+白蛋白结合型紫杉醇。】。
根据肿瘤细胞的 PD-L1 表达（TC ≥50% vs <50%）、疾病分期（IVA vs IVB）和组织学类型进行分层。主要研究终点是盲态独立中心评审（BICR）评估的PFS、OS（D+CT vs CT），关键次要终点为PFS和OS（D+T+CT vs CT）。
研究设计
基线特征
3）在CT中加入D±T可以显著提高ORR，延长DoR。其中，D+CT组的ORR最高，为41.5%，D+T+CT组的中位DoR最长，为9.5个月，12个月仍缓解的患者比例也最高，为49.7%。
非鳞癌PFS、ORR、OS
鳞癌PFS、ORR、OS
安全性：三组之间的安全性特征相似，没有发现新的安全性信号。D+T+CT、D+CT 和 CT的 3/4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为51.8%、44.6% 和 44.4%，三组因TRAE导致治疗中止的比例分别为15.5%、14.1%和 9.9%。因TRAE导致死亡的比例为3.3%、2.1%和2.4%。
研究设计
基线特征
OS
PFS
3）安全性：在BL脑转移患者中，NIVO + IPI + 化疗组和化疗组分别有22%和10%发生任何级别的神经系统治疗相关不良事件；大多数为1/2级。
小结：在晚期NSCLC和BL脑转移患者中，与化疗相比，NIVO + IPI + 化疗提供了持久的生存获益，与在CheckMate 9LA的所有随机化患者中观察到的获益一致。未发现新的安全性信号。
二线治疗
RATIONALE303研究：是一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于晚期NSCLC患者二线或三线治疗的疗效和安全性。研究纳入无驱动基因突变、接受至少一种系统性治疗（包括铂类药物）失败后的晚期NSCLC患者，按2:1随机分配接受替雷利珠单抗（200 mg IV Q3W）或多西他赛（75 mg/m2 IV Q3W）。共在10个国家入组了805例患者，其中纳入中国患者641例，以2:1的比例随机分配至替雷利珠单抗组或多西他赛组。主要研究终点为意向性治疗（ITT）人群及PD-L1≥25%人群的OS。
本次会议，公布了RATIONALE 303研究中国亚组数据。（P19.01）
研究设计
基线特征
研究结果：替雷利珠单抗组中位随访15.1个月，多西他赛组中位随访10.7个月。截至2020年8月10日，21.6%（47例）的多西他赛组患者在化疗进展后应用了免疫治疗。1）OS：替雷利珠单抗组vs 多西他赛（ITT人群、PD-L1≥25%人群）有显著获益（中位OS：17.8个月 vs 11.5个月，19.3个月 vs 12.2个月），降低死亡风险分别达38%和48%。2）PFS：中位PFS分别为 4.1个月 vs 2.3个月，HR=0.61。3）ORR、DoR：ORR、DoR分别为（21.5% vs 5.5%，13.5个月 vs 4.2个月）。
安全性：总体安全性分析数据显示，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组≥3级不良事件（AEs）发生率显著降低（39.0% vs 75.1%）。
驱动基因阳性免疫治疗
研究设计
基线特征
研究设计
安全性