降糖药物选择：为何心内科与内分泌科学者存在如此大的分歧？
近年来，围绕2型糖尿病（T2DM）患者一线降糖药物的选择，心血管病学界与内分泌学界一直存在明显分歧，这种分歧集中表现在二甲双胍应否继续作为T2DM患者的基础与首选用药。关于此问题的争议不仅存在于国内，在国际上其争鸣更为激烈。例如，由心血管病学者主导的2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南以及2021年ESC心血管病预防临床实践指南均推荐经临床研究证实有益的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及其高危患者的首选降糖药物，而同期颁布的由内分泌领域学者主导的ADA与AACE/ACE指南则继续将二甲双胍作为所有T2DM患者药物治疗的基石与首选。
这种争议与分歧的根源何在？我想主要有两方面原因：
其一，以血糖达标为中心还是以改善临床预后为中心？虽然两个专业领域的学者都不同意“为降糖而降糖、为达标而达标”，但是通过指南的主旨思想可以明确感受到内分泌学者更关注血糖达标，而心血管病学者更关注降低心血管事件风险。作为心内科医生我始终认为，70%以上的T2DM患者因ASCVD致死致残，所以应该将降低心血管事件风险作为选择降糖药物的主要依据。预防大血管并发症与微血管并发症并不矛盾。无论应用哪类药物，只要能安全有效的降低血糖水平，就能够预防急性高血糖事件与部分微血管并发症的发生。但在预防大血管并发症方面，只有以恩格列净、达格列净、卡格列净为代表的SGLT-2抑制剂与以利拉鲁肽和司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂被具有足够统计学效应的大型RCT证实有益。相比之下，迄今为止没有一项专门针对二甲双胍设计的大型RCT论证该药的大血管保护作用。正因如此，美国FDA批准的二甲双胍的临床适应证一直是“配合饮食和运动改善T2DM患者血糖控制”。换言之，二甲双胍是降糖药，不是防治ASCVD的药物。这个问题不存在争议。而多种SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂已被美国、欧洲和我国批准用于降低T2DM患者心血管事件风险。假如我们将改善临床预后作为治疗目标，当然应该优先推荐获益证据充分的药物用于心血管高危的T2DM患者。需要说明的是，强调以改善临床预后为中心并不排斥血糖达标的治疗策略，而片面强调血糖达标却可能忘记了降糖治疗的初衷——改善临床预后。
其二，对循证医学理念的接受程度。至2008年，关于降压、降脂与其他心血管疾病均已积累了很多随机化临床试验结论，这些研究结果不断支撑着临床实践指南的更新，心内科医生对于循证医学理念早已入心、入脑、入髓。正是这种思维习惯，使得心内科领域的学者非常重视RCT对指南修订的影响作用。而2008年前的糖尿病领域只有3项RCT：UGDP、DCCT与UKPDS。其中因为UGDP存在种种瑕疵未被视为有效证据，DCCT是针对1型糖尿病患者所进行的，于是UKPDS研究便成为关于T2DM患者的唯一一项RCT研究。在这种背景下，在糖尿病指南制定过程中只有更多依靠观察性研究结论以及专家共识。回顾既往版本的国内外糖尿病防治指南不难发现，在数年前的指南中仍然引用DCCT研究作为T2DM患者强化降糖获益的证据，而T1DM与T2DM病理机制大不相同，其证据显然不宜相互引用。对于这个问题内分泌领域学者更清楚，这只是证据匮乏条件下的无奈之举。正当人们对强化降糖获益信心满满之际，2008年起陆续揭晓的ADVANCE、ACCORD与VADT研究得出了令人意外的结论，显示强化降糖无助于改善T2DM患者大血管预后，甚至ACCORD研究显示强化降糖可使死亡率增加。对于这样的结论，很多内分泌学者难以接受，甚至在此后更新的指南中也只是轻描淡写、不愿直视。但客观地讲，这三大降糖试验与UKPDS主体研究（UKPDS 33）所得出的结论是相互印证的。总的来讲，这几项RCT带给人们更多的是“不悦”、而不是“激动”。随后几年中，BARI 2D、RECORD、ORIGIN研究相继得出令人失望的结果，而SAVOR、EXAMINE、TECOS等研究更是抹灭了人们对DPP-4抑制剂的厚望。这一次次“不悦”，使得人们对待RCT失去了应有的热情与信赖，甚至很多学者宁愿选择忘记。当人们彻底心灰意冷之后，即便有强刺激也很难再次燃起激情。2015年的EMPA-REG与2016年的LEADER研究引领的一系列具有颠覆性的、本应改写历史的里程碑式临床研究证据，已经很难改变内分泌领域学者的治疗决策。
不能否认，这个时期内RCT研究结果对心内科医生与内分泌科医生产生了截然不同的影响：一项ALLHAT研究便将α-受体阻滞剂剔除一线降压药，一项4S研究可以将他汀推向至高无上的宝座，HPS2-THRIVE与AIM-HIGH研究将烟酸类降脂药无情打入冷宫，而一项PARADIGM-HF则使得沙库巴曲缬沙坦跻身慢性心衰治疗的首选药物之一……。而在另一片战场，十余项设计严谨的关于SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂的大型临床试验结论却始终未能撼动没有一项RCT证据的二甲双胍的霸主地位。这只能反映两个专业领域学者对待循证医学理念存在鲜明反差。
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（河北省人民医院 郭艺芳）