Intercept Vs. Genfit：NASH大战谁更占优？

在丙肝被攻克之后，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物市场被视为制药行业为数不多的蓝海之一。

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一个亚组，是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，表现为肝脏损伤和炎症。NASH的确切发病机制尚未阐明，之前一度被认为是糖尿病患者的一个症状，被生物制药企业和生物技术公司忽略。尽管已经有证据表明，肥胖和2型糖尿病与NASH的疾病进程有莫大关联，但也有研发发现，NASH在没有糖尿病合并症的NAFLD患者中也占有很大比例。

来源：Kwanten et al. Autophagy in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

NAFLD在发达国家和地区患病率高，患病率约15%～40%，其中10～20%的NAFLD患者会发展为NASH，预计全球范围内NASH的发病率在3～5%，在糖尿病人群中发病率会提高至22%，更值得注意的是NASH患者中约有15～25%的病人会发展成为肝硬化。美国大约有2%~5%的NASH患者，NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。

Intercept VS. Genfit：谁更占优？

目前尚无任何治疗NASH的药物获批。2014年，德意志银行发布了一份报告，指出全球NASH治疗药物市场的规模到2024年预计将超过300亿美元。EvaluatePharme则预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元美元。

吉利德毫无疑问是NASH的主要玩家之一，其管线中有3款NASH新药。不过Intercept和Genfit是被外界认为在NASH开发竞赛中进度最领先的两家。

Intercept的奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，在2015年1月被FDA授予了治疗NASH的突破性药物资格，也是全球第一个进入III期临床的NASH药物，2015年9月正式启动III期研究（REGENERATE研究），计划在全球招募2370人，给药72周，在完成1400例患者入组后进行中期分析，如果获得好的临床数据，将基于中期分析结果向FDA申请加速批准。奥贝胆酸在2016年5月27日已经被FDA批准上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）

Genfit的elafibranor是一种PPARα/δ双重激动剂，可以提到胰岛素敏感性，改善糖稳态和脂代谢，目前和奥贝胆酸同样处于III期临床阶段（RESOLVE-IT研究），计划招募2000例患者。

不过随着众多NASH药物启动临床研究，患者招募已经成为一个主要问题。再加上对NASH研究临床终点的定义不够统一，Intercept和Genfit的所有II期/III期研究几乎都面临进度不及预期的问题。

2017年2月，Intercept公开承认试验进度缓慢，称与FDA沟通后获准更改临床终点，将同时到达复合终点更改为只要到达其中一个终点。而且Intercept宣布将原来满足中期分析条件的患者入组人数从1400人改为750人，相当于整个临床试验的难度直接降了一半以上。

2017年4月，Genfit也宣布其III期研究患者招募进度缓慢，预计将延迟4-6个月，需要2018年第一季度才能招满1000病人。

相比而言，elafibranor对奥贝胆酸略有优势之处在于安全性。在临床试验阶段，奥贝胆酸组治疗PBC患者发生瘙痒不良反应的概率高于安慰剂（56% vs 38%），而且在上市后，奥贝胆酸在2017年9月收到了FDA的警告信，主要是PBC患者未按正确剂量服药，导致肝功能损伤和死亡风险增高，这也导致Intercept股价在经历了9月份的断崖式下跌后便萎靡不振。

不过市场对奥贝胆酸安全性的担忧似乎过度了，毕竟FDA并没有给奥贝胆酸的药品标签打上黑框警告。奥贝胆酸相比elafibranor的优势在于已经提前上市，在真实世界中得到广泛使用不仅可以为其NASH适应症的开发提供强力支持，而且经过近3年的市场锤炼，Intercept的肝病业务已经初步成型，积累的专家资源更有利于NASH适应症的推广。

Genfit的劣势在于他是一家法国公司，目前面临的境况只能是等待elafibranor上市独自进行美国市场的推广工作，耗时耗力耗钱才能打开局面，除非Genfit能找到一个肝病领域的有力合作伙伴。

考虑到估值，Intercept和Genfit都是比较理想的并购标的，外界传言吉利德并购Intercept也并非空穴来风。手握大把现金的吉利德并不掩饰对外开展并购或合作的意愿（见：吉利德2018年5大策略：现金弹药充足，更大并购或在路上），但究竟选择谁只能看吉利德自己的选择了。

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