衡道病理文汇 | 胸腺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤

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胸腺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（Thymic extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissu）又被称为「原发胸腺结外边缘区淋巴瘤」、「胸腺结外边缘区B细胞淋巴瘤，黏膜相关淋巴组织型」，简称胸腺MALT淋巴瘤，是一种主要由中心细胞样、单核细胞样或浆样细胞成分构成的小B细胞淋巴瘤，肿瘤细胞包绕反应性滤泡，并浸润胸腺上皮产生淋巴上皮病变。

作者：霍雷军

主治医师 、硕士

广东省妇幼保健院

  王华枫 

主治医师、博士

上海瑞金医院病理科

组织起源及类型

该肿瘤起源于生发中心后边缘区B细胞。

临床特点

胸腺MALT淋巴瘤多发于亚裔，女性多见，大多数患者50-69岁（年龄范围14-75岁），通常无症状，少数病人出现胸痛、呼吸短促、咯血或后背痛，可伴发自身免疫性疾病，常伴有干燥综合症。单克隆丙种球蛋白病（常为IgA，偶尔IgG或IgM）常见。与EBV病毒感染无相关性。肿瘤发生部位多为前上纵隔，但区域淋巴结和结外部位可能同时受累。

大体特点

肿瘤一般包膜完整，有时可侵犯邻近心包和胸膜。切面实性灰白色鱼肉样，常掺杂多个大小不一的囊腔。

镜下特点 （图1-6）

1.  正常胸腺小叶结构消失；

2.  密集淋巴样细胞浸润：反应性淋巴滤泡周围及滤泡之间可见小淋巴细胞、中心细胞样细胞、单核样B细胞、浆样细胞增生浸润。中心母细胞或免疫母细胞常夹杂其中，一般数量不多；

3.  残存胸腺小体仍可辨认，常见点缀的上皮性囊肿；

4.  可见淋巴上皮病变。

图1、正常胸腺小叶结构消失，密集淋巴样细胞浸润

图2、上皮性囊肿

图3、残存胸腺小体

图4、小淋巴细胞、中心细胞样细胞、单核样细胞增生；中心母细胞或免疫母细胞常夹杂其中

图5、淋巴上皮病变

图6、浆样细胞增生

免疫表型 （图7）

1.表达全B细胞标记物如CD20、CD79α, 且BCL2通常阳性；

2.CD3,TdT,CD10,CD23,CyclinD1,CD43,CD5及Bcl-6均阴性；

3.75%以上病例表达IgA；

4.免疫球蛋白轻链限制性表达；

5.CK标记可清楚显示淋巴上皮病变。

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图7

胸腺MALT淋巴瘤并非边缘区B细胞淋巴瘤的一个特殊亚型，因其特异性IgA表型而成为一类独立的疾病类型；而其他干燥综合征相关的非胸腺发生的边缘区B细胞淋巴瘤均呈IgM表型，其次表达IgG或IgA。

体细胞遗传学

胸腺MALT淋巴瘤常发生免疫球蛋白基因克隆性重排；常见3号染色体三体，少见18号染色体三体；未检测到在其它非胸腺发生的边缘区淋巴瘤中存在的t(11;18)(q21;q21)、t(14;18)(q32;q21)及 t(1;14)(p22;q32) 染色体易位。

鉴别诊断

1）多房性胸腺囊肿

可能是获得性反应性病变；多房并总伴有炎症及纤维化；内衬扁平上皮、立方上皮、纤毛柱状上皮或鳞状上皮，偶有假上皮瘤样增生；胆固醇性肉芽肿常见；有些病例炎症细胞浸润明显，可有淋巴滤泡形成。

2）胸腺增生

① 真性胸腺增生是指胸腺增大超过相应年龄的正常上限值，但显微镜下表现为正常胸腺；最常见于婴儿和儿童，可见于成年人；一些病例仅仅代表退化的失败，但另一些病例中是一种继发于某些治疗性处置的获得性表现。

② 胸腺滤泡性增生是指不论胸腺体积大小如何，胸腺中出现较多淋巴滤泡（正常情况仅偶见），这些滤泡是次级形滤泡，伴有生发中心形成；可见于重症肌无力，甲状腺功能亢进，Addison病、红斑狼疮和其他免疫介导疾病患者；镜下示胸腺分叶状结构大体存在，可见较多胸腺小体、衬覆胸腺上皮的囊和增生的淋巴滤泡；增生滤泡周围可见正常的胸腺皮质围绕；缺乏带状或片状中心细胞样、单核细胞样细胞增生；缺乏淋巴上皮病变；CK和TdT免疫组化标记可清楚显示完好的上皮网络和其间的T淋巴母细胞；没有免疫球蛋白轻链的限制性表达和IgH基因重排。

③ 淋巴上皮性涎腺炎样胸腺增生，胸腺分叶状结构大致保留；小叶内呈囊实性改变，胸腺上皮增生显著，呈扩大的岛状伴Hassall小体，并可见囊性变及鳞状上皮化生；淋巴组织增生可见淋巴滤泡及滤泡外多量小淋巴细胞，浆细胞和散在的嗜酸性粒细胞浸润，但缺乏单核样B细胞形态；淋巴上皮样病变表现为小淋巴细胞浸润增生的上皮岛和囊肿内衬覆上皮（图8）。免疫组化染色示增生淋巴组织由B和T细胞混合，TdT阳性细胞明显减少提示胸腺实质萎缩，CK显示胸腺上皮网络骨架增生明显，Ig基因重排检测示多克隆性增生。

图8、淋巴上皮性涎腺炎样胸腺增生呈囊实性生长（A）；囊壁衬覆鳞状上皮（B）；淋巴组织增生，可见淋巴滤泡及淋巴上皮样病变（C）；浆细胞浸润伴有散在Russell小体（D）。

3）富于淋巴细胞的胸腺瘤

① B1型胸腺瘤是一种富于淋巴细胞的胸腺上皮肿瘤，主要由密集的未成熟T淋巴细胞背景及散在上皮细胞构成，类似未退化的胸腺皮质，有髓质分化的区域，伴有或不伴有胸腺小体。

② B2型胸腺瘤是一种器官样型胸腺上皮肿瘤，由大多角形细胞组成，未成熟T淋巴细胞背景总是存在，数量常超过肿瘤性上皮细胞。（图9）

图9、B1型胸腺瘤（左）和B2型胸腺瘤（右）

③ 伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤(MNT) 是一种器官样胸腺上皮性肿瘤，以多发性由丰富的淋巴细胞间质分割的散在上皮性结节为特征（图10）。上皮性结节是由温和的细长形或卵圆形细胞组成，结节内没有胸腺小体和血管周围间隙，上皮内淋巴细胞稀少，核分裂象少见或缺乏；淋巴细胞间质由具有明显生发中心的淋巴滤泡形成，生发中心周围见套区淋巴细胞和增宽的边缘区淋巴细胞，灶区可见成熟的浆细胞，富于淋巴细胞区没有上皮，可见B淋巴细胞和T淋巴细胞，TdT(+)  CD1α(+)的未成熟T淋巴细胞几乎总是存在，形成围绕上皮结节的狭窄带。文献报道的一组MNT中，有1/3病例发现单克隆性B细胞增生，其中半数显示低级别淋巴瘤特征（MALT 淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）。

图10、伴有淋巴样间质的微结节型胸腺瘤

A．上皮微结节由看似温和的梭形上皮细胞组成，上皮内淋巴细胞稀少；

B. CD1α(+)显示上皮结节内及结节边缘有一些未成熟T淋巴细胞；

C．上皮微结节周围被伴有淋巴滤泡的淋巴间质环绕；

D. 上皮微结节之间淋巴滤泡CD20染色。

预后

大多数胸腺MALT淋巴瘤发病处于较早期（I/II期），呈惰性临床进程，预后好；发病时肿瘤的高分期或同时累及其他部位不一定代表预后不良。有学者发现1例胸腺MALT淋巴瘤的大细胞转化，但目前 尚无证据证明胸腺MALT淋巴瘤可转化为纵隔原发大B细胞淋巴瘤。

参考文献：

[1] Travis WD,Brambilla E,Burke AP,et al. WHO classification of tumor of lung, pleura, thymus and heart[M] 4th ed. Lyon:IARC Press,2015.

[2] Satoru Kominato, Takahisa Nakayama, Fumihiko Sato, et al. Characterization of chromosomal aberrations in thymic MALT lymphoma. Pathology International 2012; 62: 93–98.

[3] Annikka Weissferdt, MD, FRCPath, and Cesar A. Moran, MD. Thymic Hyperplasia With Lymphoepithelial Sialandenitis(LESA)-like Features. A Clinicopathologic and Immunohistochemical Study of 4 Cases. A m J Clin Pathol 2012;138:816-822.

[4] Ströbel P, Marino M, Feuchtenberger M, et al. Micronodular thymoma: an epithelial tumour with abnormal chemokine expression setting the stage for lymphoma development. J Pathol, 2005, 207(1): 72-82.