一文打破中枢性性早熟治疗疑虑

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能长高吗？会发胖吗？会影响生育吗？

中枢性性早熟（CPP）是最常见的性早熟类型，其发病原因是脉冲性促性腺激素释放激素（GnRH）分泌的过早激活。女孩通常表现为特发性性早熟，而男孩的CPP主要是由于器质性病变。遗传因素、种族、营养状况、环境变化等都参与了CPP的发病机制，但其具体作用机制尚不清楚[1]。
促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是治疗儿童中枢性早熟（CPP）的首选疗法[1,2]。治疗的目的是通过药物治疗选择性地和有效地抑制性腺激素的分泌，抑制性发育，延缓骨骼成熟，提高成人的最终身高（FAH），避免社会心理/行为后遗症，并减轻父母的相关焦虑[1-4]。
虽然GnRHa（如亮丙瑞林等）的使用有利于患儿身高增长，但净身高获益（HG）与长期的治疗和预测结果仍存在争议。此外，GnRHa治疗对成年期体重和代谢、骨密度（BMD）和生殖功能、多囊卵巢综合征（PCOS）的发病的影响也引起了广泛关注[1-3]。

身高

恢复遗传生长潜力是使用GnRHa治疗CPP的主要目的之一，否则终身高会因性激素导致的骨生长板过早闭合而受损[1]。
未经治疗的CPP患者的历史数据显示，男孩的平均最终身高为151-156厘米，女孩为150-154厘米。然而，对这些数据的解释应该非常谨慎。首先，这些数据来自于20世纪50年代和60年代的少数病例，这些病例都是非常严重和早发的CPP，其中器质性原因的病例占很大一部分[1,2]。
来自欧洲、美国和加拿大的30位专家最近的共识文件得出结论，GnRHa在提高成人高度方面的功效是无可争议的[3]。线性生长可在GnRHa治疗的第一年或第二年逐渐下降到青春期前儿童的正常水平（~ 5cm/年），有时在接下来的几年进一步减速[2]。
一项系统回顾和Meta分析显示[5]，接受GnRHa治疗的女孩达到了她们的靶身高（TH），而大多数未接受治疗的女孩则没有达到TH。此外，接受GnRHa治疗的女孩的FAH大于未接受GnRHa治疗的女孩。GnRHa组的FAH和TH（FAH-TH, cm）的差异大于未治疗组。
根据报道，FAH可能与以下因素相关[1-3]：
  • 开始治疗的时间：在6岁前发生CPP并在6岁后不久开始治疗的女孩效果最好，8岁以上接受治疗的女孩的FAH难以得到改善，6-8岁女孩的FAH仅略有改善；
  • 治疗开始时的骨龄（BA）/实际年龄（SA）比：与FAH之间存在负相关关系，如果在BA出现不可逆转的发展之后开始治疗，则无法恢复完整的身高潜力；
  • 停药前和停药时的身高升高[或身高标准差得分（SDS）]以及TH较高（或TH-SDS）：与成人身高呈正相关；
  • 停药时的BA：BA在12-12.5岁甚至小于11.5岁时停止治疗，身高达到最高，而BA≥13岁的患者继续治疗对身高生长有负面影响。

BMI

儿童和青少年的体重指数（BMI）以及BMI本身的增加与成人心脏代谢风险呈正相关。因此，评价GnRHa治疗过程中BMI的变化非常重要[6]。迄今为止，关于CPP患者治疗前、治疗中、治疗后BMI值变化的报道结果并不一致[3]。而且，究竟是高BMI导致了青春期早熟，还是后者促进了体重的增加，这一点仍有待澄清[1]。
初步研究报道，CPP患者在GnRHa治疗期间体重增加，引起了对成年期潜在永久性肥胖的担忧。
根据两项独立研究分别分析正常体重和超重儿童，治疗期间BMI-SDS在正常体重儿童中增加，而在超重受试者中保持稳定[1]。大多数长期研究显示，虽然CPP患者在诊断时超重和肥胖的患病率增加，但在治疗结束时，无论性别、青春期开始的年龄、治疗开始和停止的时间以及GnRHa的类型，均未显示BMI-SDS有显著变化[1]。

代谢变化

目前关于GnRHa治疗后CPP患者的身体组成和代谢谱变化的研究相对较少。在正常体重的患儿中，胰岛素抵抗似乎没有变化，而在治疗开始时超重或肥胖的患者中发现有发展胰岛素抵抗的趋势[3]。

生殖功能

一项Meta分析显示，接受GnRHa治疗的女孩没有经历早期月经初潮，月经初潮的平均年龄为12至13岁[5]。大多数CPP患者在停止GnRHa用药后发生月经来潮，60%至96%的患者有正常的卵巢周期，而未见不孕症的相关报道[1,3]。
一项纳入388例CPP女孩的回顾性分析结果表明：CPP女孩的卵巢储备在GnRHa治疗过程中受到一定程度的抑制，但停药后逐渐恢复，且不低于治疗前水平。通过评估卵巢储备指标的变化，可以早期评估CPP女孩的生殖功能，消除父母对GnRHa治疗的担忧，从而提高治疗依从性[4]。

多囊卵巢综合征

PCOS的特征为无排卵、高雄激素血症和多囊卵巢。严重的胰岛素抵抗性肥胖、肾上腺早熟和儿童期性早熟是多囊卵巢综合征的一些已知危险因素[3]。PCOS在CPP患者中的患病率因患者特点、治疗时间和随访时间以及PCOS诊断标准的不同而不同[3]。
PCOS在CPP患者中的患病率因患者特点、治疗时间和随访时间以及PCOS诊断标准的不同而不同。目前尚不清楚这种联系是由于CPP发作时高胰岛素血症或肾上腺功能早现引起的，还是GnRHa治疗引起的异常激素反应的结果[3]。
既往研究报道，接受GnRHa治疗的CPP女孩PCOS的患病率与未接受治疗的女孩并无差异，可推测GnRHa治疗不会导致PCOS的发生[1]。

骨矿物质密度

在GnRHa治疗期间，卵巢活动的抑制与骨密度的降低有关，但有研究显示，在接受GnRHa治疗3年的CPP患者中，骨矿化没有变化。对CPP患者的长期骨矿物质密度（BMD）研究表明，虽然GnRHa治疗期间BMD水平降低，但治疗后骨量得到充分保留[3]。

社会心理

对于女孩性早熟最常见的担忧之一是可能产生不良的心理后果。许多研究报告了女童青春期正常提前与不良心理、行为和社会后果之间的联系[3]。
尽管有许多研究对早熟或青春期女孩进行了检查，但对接受GnRHa治疗的CPP女孩的心理社会变化知之甚少。关于女孩青春期提前带来的不良心理后果，现有的结果尚不至于令人担忧，然而，为了进一步阐明性早熟对女孩及其母亲的心理影响，还需要进行长期的前瞻性研究[3]。
现有证据表明，与未治疗相比，GnRHa治疗可增加特发性CPP女孩的FAH，没有明显增加多囊卵巢综合征的风险[5]，治疗后骨量得到充分保留[3]。卵巢储备功能在治疗过程中受到一定程度的抑制，但停药后可逐渐恢复[4]。而代谢综合征、社会心理影响等方面，还需要进一步的探索和研究。

参考文献：

1. Guaraldi F, Beccuti G, Gori D, Ghizzoni L. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Long-term outcomes of the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2016 Mar;174(3):R79-87.
2. Bereket A. A Critical Appraisal of the Effect of Gonadotropin-Releasing Hormon Analog Treatment on Adult Height of Girls with Central Precocious Puberty. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 30;9(Suppl 2):33-48.
3. De Sanctis V, Soliman AT, Di Maio S, Soliman N, Elsedfy H. Long-term effects and significant Adverse Drug Reactions (ADRs) associated with the use of Gonadotropin-Releasing Hormone analogs (GnRHa) for central precocious puberty: a brief review of literature. Acta Biomed. 2019 Sep 6;90(3):345-359.
4. Tao Y, Si C, Li H, et al. Effect of gonadotropin-releasing hormone analog on ovarian reserve in children with central precocious puberty. Ann Palliat Med. 2020 Jan;9(1):53-62.
5. Luo X, Liang Y, Hou L, Wu W, Ying Y, Ye F. Long-term efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in children with idiopathic central precocious puberty: a systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Jan 2.
6. Lee HS, Yoon JS, Roh JK, Hwang JS. Changes in body mass index during gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty and early puberty. Endocrine. 2016 Nov;54(2):497-503.
审批号：VV-MEDMAT-39341
审核日期：2021/2
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