抗衰老突破！Nature医学：一种抗体，让小鼠「返老还童」

领域：衰老

杂志：Nature Medicine

亮点：

1）斯坦福大牛的一项新研究发现，通过阻断大脑血管壁上名为VCAM1的蛋白质，老年小鼠在记忆测试中表现得像年轻小鼠一样好；

2）该成果表明，未来有一天，或许能够通过靶向血管壁上的蛋白质来减缓、阻止甚至逆转老年人大脑生理和认知能力的下降。

小鼠和人一样，老了会变得健忘。

图片来源：Nature Medicine

5月13日，斯坦福大学医学院Tony Wyss-Coray教授带领的团队在Nature Medicine杂志上[1]发表了一项抗衰老突破成果。研究发现，阻断一种名为VCAM1的蛋白质的作用能够使老年小鼠在记忆和学习测试中表现得像年轻小鼠一样好。

除了改善认知，阻断小鼠大脑血管中VCAM1的功能还逆转了衰老大脑中的两个生理学特征：第一，使得老年小鼠大脑产生新神经细胞的能力恢复到更年轻的水平；第二，抑制了大脑中小胶质细胞（一种免疫细胞）的炎症。

Wyss-Coray教授（图片来源：斯坦福医学院）

Wyss-Coray教授是抗衰老领域的大牛，自实验室几年前首次报道了老年血液中的未知因素会加速认知能力的衰退，以及年轻血液中的未知因素能够逆转老年大脑[2]以来，他一直在试图弄清这些与衰老息息相关的因素。

几年前，Wyss-Coray教授及其同事比较了来自年轻人和老年人的血液，以确定含量随年龄变化的物质。在这项新研究中，他们缩小了搜索范围，只调查那些与年龄相关的血源性物质，这些物质在某种程度上与血管功能直接相关。

VCAM1是免疫学家所熟知的一种促进血管-免疫细胞相互作用的蛋白，全称为vascular cell adhesion molecule 1（血管细胞黏附分子-1），表达在内皮细胞（这类细胞是全身血管的主要组成部分）表面。类似割草机作用的酶（lawnmowerlike enzymes）会将VCAM1从内皮细胞表面“锯”下来，然后释放到血液中。循环VCAM1（circulating form of  VCAM1）的水平能够很好地代表机体血管内皮细胞表面VCAM1的总量。此前已有研究发现，循环VCAM1水平较高与癌症、心脏病、中风、阿尔茨海默症、癫痫和其它炎症性疾病有关。

图片来源：Nature Medicine

新研究发现，VCAM1在小鼠海马体（这一大脑结构对记忆和学习至关重要，其结构和功能在小鼠和人类中很相似）中构成血管壁的大脑内皮细胞（brain endothelial cells，BECs）上的丰度随着年龄的增长而增加。

与此同时，循环VCAM1的水平在老年人和老年小鼠血浆中显著升高。此外，在注入老年小鼠血浆的年轻小鼠的大脑中也有这样的增长趋势。

图片来源：Nature Medicine

进一步的实验表明，删除小鼠大脑中编码VCAM1的基因阻止了该蛋白在大脑内皮细胞中产生。如果在成年早期删除小鼠大脑中编码VCAM1的基因，当小鼠变得更老后，它们不会再出现神经发生（神经发生即产生新的神经细胞，这些新细胞对新记忆的形成至关重要）降低或小胶质细胞炎症增加。

此外，利用靶向VCAM1的单抗，科学家们获得了相同的结果。用VCAM1抗体治疗3周足以增加老年小鼠海马体中的神经发生以及降低小胶质细胞的反应。此外，在巴恩斯迷宫测试中，接受过VCAM1抗体治疗的老年小鼠能够与年轻小鼠一样很快到达最安全的逃生洞。

图片来源：Nature Medicine

“阻断大脑中的VCAM1最终使这些小鼠变得更聪明，这是我从未见过的表现。”Wyss-Coray教授感慨道。

总结来说，科学家们认为，该研究成果表明，大脑内皮细胞表达的VCAM1有望成为治疗与年龄相关的神经退行性疾病的可能靶点。未来有一天，或许能够通过靶向血管壁上的蛋白质来减缓、阻止甚至逆转老年人大脑生理和认知能力的下降。

相关论文：

[1]Hanadie Yousef et al. Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine (2019).

[2]Saul A Villeda et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticityin mice. Nature Medicine (2014).

参考资料：

1# Blocking protein curbs memory loss in old mice