Nature实锤：阿尔茨海默症“关键帮凶”—

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种毁灭性的神经退行性疾病，正影响着全球几千万人；最常见的早期症状是难以记住最近发生的事情，随着病情进展，患者身体机能逐渐丧失，最终导致死亡。目前，AD病因仍不明，从1910年首次被命名至今，投入在AD药物研发上的人力和金钱几乎都“打了水漂”。AD已成为最缺乏有效疗法的严重疾病之一。

神经元（白色）被Aβ沉积（红色）包围着。这种沉积会触发神经炎症，进而驱动AD的进展。（图片来源：DZNE/Uni Bonn/Heneka Lab）

在AD领域，β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）和Tau蛋白（Tubulin associated unit）这两个靶点最受关注。因为，大脑中Aβ异常聚集，形成毒性斑块是AD患者的一个主要特征，而Tau蛋白与AD的相关性最早源于100多年前的一项发现：有研究揭示，Tau蛋白是AD病理特征神经元纤维缠结(NFT)的主要成分。之后业界曾普遍认为，Tau聚集仅是AD疾病发展的结果，但一些新进展慢慢证实，Tau聚集可能是AD的致病因素[1]。

不过，尽管科学家们在靶向Aβ和Tau的药物研发上费尽心思，但收获惨淡，这就促使他们不得不对AD的发病机理做进一步的研究，从而筛选其它合适的靶点。NLRP3炎性小体（inflammasome）是近几年被关注的潜在靶点之一。

炎性小体是一种多蛋白胞内复合物，在先天免疫反应以及促炎细胞因子IL-1β分泌中扮演重要角色，其失调与许多自身炎症综合征和自身免疫性疾病有关。NLRP3炎性小体由一个传感器分子（即，受体蛋白NLRP3）、一个接头蛋白（ASC，也被称为PYCARD）以及一个效应蛋白（caspase 1）组成。

图片来源：Nature

2012年12月，德国神经退行性疾病中心（DZNE）的Michael T. Heneka及其合作者在一篇Nature论文[2]中揭示，在被AD影响的小鼠大脑中，NLRP3炎性小体在反应性小胶质细胞(大脑中的一种免疫细胞)内被激活。在AD小鼠模型中，抑制NLRP3炎性小体的活性不仅降低了Aβ载荷，还降低了促炎细胞因子的产生以及认知损伤。

之后，来自英国的一个研究团队2016年发表在Nature Communications上的一项成果[3]也证实，几种Fenamate类非甾体类抗炎药（NSAIDs）能够有效抑制NLRP3炎性小体的激活。用这类药物治疗修复了AD小鼠的认知功能[3]。

这些不断积累的证据推动业界继续调查NLRP3炎性小体在AD中的作用，以及靶向NLRP3炎性小体来治疗AD的潜能。

图片来源：Nature

11月20日，Michael Heneka教授团队再次在Nature杂志发文[4]。基于对人类脑组织的分析以及进一步的实验室研究，新成果揭示，Aβ沉积会激活NLRP3炎性小体，从而导致额外的Aβ沉积形成并在神经元之间积累。更糟糕的是，NLRP3炎性小体还能促进Tau蛋白过度磷酸化（影响诱导Tau蛋白过度磷酸化的酶），从而导致它们在神经元内聚集。这表明，NLRP3炎性小体的激活可带来“双重打击”。

炎性小体发挥功能是Aβ诱导Tau病理学所需的（图片来源：Nature）

研究还证实，NLRP3炎性小体功能丧失可通过调节Tau激酶和磷酸酶减少Tau过度磷酸化和聚集。

NLRP3炎性小体功能丧失降低了Tau病理学，并阻止了认知下降（图片来源：Nature）

“我们的新发现支持了有关AD的Aβ级联假说。根据该假说，Aβ沉积最终会导致Tau病理的发展，从而导致细胞死亡。我们的新研究表明，炎性小体是这一事件链决定性的一环。”Heneka教授说。

总结来说，Heneka教授等的新研究揭示了Aβ与Tau病理学之间一个迄今为止未知的联系，表明NLRP3炎性小体及其触发的炎症反应驱动了AD等神经退行性疾病的发展，且在Tau蛋白在神经元内积累方面发挥了重要作用。这些发现让神经科学家看到了开发新疗法的机会。未来，或许可以通过靶向炎症（如NLRP3炎性小体抑制剂）来影响Tau病理学，这是AD药物研发的新希望。

小结

领域：阿尔茨海默症（AD）

杂志：Nature

亮点：

1）继2012年的一篇Nature证实，在被AD影响的小鼠大脑中，NLRP3炎性小体会在反应性小胶质细胞内被激活后，同一团队在上周发表的一篇Nature中又揭示：Aβ沉积会激活NLRP3炎性小体，从而导致额外的Aβ沉积形成并在神经元之间积累。更糟糕的是，NLRP3炎性小体还能促进Tau蛋白过度磷酸化，从而导致它们在神经元内聚集。

2）这一新发现表明，NLRP3炎性小体及其触发的炎症反应驱动了AD等神经退行性疾病的发展，且在Tau蛋白在神经元内积累方面发挥了重要作用。开发靶向NLRP3炎性小体的药物或是治疗AD的新希望。

相关论文：

[1] Davidowitz, Eliot J et al. In Vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau Self-Association in htau Mice. Journal of Alzheimer's Disease(2019).

[2] Michael T. Heneka et al. NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature（2013）.

[3] Michael J. D. Daniels et al. Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s diseasein rodent models. Nature Communications(2016).

[4] Christina Ising et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature（2019）.

参考资料：

1# Inflammatory Processes Drive Progression of Alzheimer‘s and Other Brain Diseases（来源：German Center for Neurodegenerative Diseases）

2# Inflammasome (来源：Nature)

3# In Alzheimer’s, Inflammasome Drives Both Amyloid and Tau Pathology（来源：GEN）

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2

新疗法

新机制

流行病学

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Nature实锤：阿尔茨海默症“关键帮凶”——炎症！

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