『强直性脊柱炎』遗传因素在强直性脊柱炎发病中作用的研究进展
一、HLA-B27
1.B27的分子结构 B27分子由2 条多肽链组成, 1条α链或重链, 分子质量约44×103, 它们与另1 条β链或轻链即β2 微球蛋白(分子质量约12×103) 结合共同组成B27分子。其相对分子量约56×103 。B27基因是人类MHC I分子B 位点上的等位基因, 位于人类第6 号染色体短臂上, 由8 个外显子和7个内含子组成, 编码分子量43×103 的糖蛋白。现已发现B27基因有38 个亚型(2701-2739), 且多数亚型与强直性脊柱炎有关, 这些等位基因编码的重链具有相同的分子结构, 分为三部分: (1) 胞外区: 含: α1、α2、α3 三个区域, 分别由1-90、90-182、182-274 位氨基酸组成。(2) 跨膜区: 由313～338 位氨基酸组成。(3) 胞内区: 由313～338 位氨基酸组成。
多数亚型是从普遍存在的B2705(尤其是B27052)演化而来，如通过点突变产生B2703、2709和2704，通过基因转换产生B2701、2702和2708。
2．B27与强直性脊柱炎的遗传关系 强直性脊柱炎是一种具有高度遗传性的疾病, 关于强直性脊柱炎的家系和孪生研究显示了遗传易感性的多基因模型, 且有重要的数据证明B27是直接参与了强直性脊柱炎的发病。强直性脊柱炎的易感性大部分(> 90% )是由遗传因素决定, 其中大约36%的基因是HLA连锁基因, 还有一些非HLA的基因参与。有研究发现, B27阳性者患A S 的概率是B27阴性者的200～300 倍。在强直性脊柱炎家系中,晚生子女较早生子女患病率高,病情也重,可能与父母生育年龄较大,不良基因更易传递下移有关,并与人类主要组织相容抗原密切相关, 表明强直性脊柱炎有明显的家族聚集现象。强直性脊柱炎表现为明显的家族聚集倾向, 通过患病受累同胞对共享0 条单倍型的期望值与观察值的比较, 发现HLA区域对强直性脊柱炎家族聚集性影响的λS 为3.2, 表明HLA 区域内存在强直性脊柱炎易感基因位点。双生子分析显示, 同卵双生子的强直性脊柱炎患病一致率为50% ,而异卵双生子则为15% ,表明遗传因素在发病中起着重要作用; 进一步分析发现B27阳性异卵双生子的患病一致率为20%, 提示B27基因对强直性脊柱炎的发病有重要作用, 但尚有其他遗传因素参与强直性脊柱炎的发生。与强直性脊柱炎最相关的亚型是HLA-B*2705, B*2702, B*2704和B*2707，中国汉族B2704亚型频率最高(50.9%),其次B2705(40.7%), B2704比B2705与AS更相关。国内外对A S 患者家系全基因组扫描, 显示HLA 基因区是A S 的主要遗传易感位点,但也存在HLA 基因区外的其他遗传易感基因。Zhang 等采用416 个平均距离约为8.85 cm 的微卫星标记对180 个强直性脊柱炎患者家系中的244 对受累同胞对进行全基因组扫描连锁分析, 除了证实HLA 基因区仍是强直性脊柱炎的主要遗传易感位点外, 还发现了6 q,11q 上的遗传易感位点。顾明敏等对上海地区强直性脊柱炎患者家系的全基因组扫描分析也表明, HLA 基因区是A S 遗传易感的主要位点, 并提示D3S1292、D4S1535和D18S64可能与强直性脊柱炎存在连锁。
3.B27的地理分布与强直性脊柱炎的关联性 近年来, 随着分子遗传学技术的发展和人类基因组研究的深入, 对强直性脊柱炎的研究已取得很大进展, 除与B27有密切关系外, 还与B27地理分布有关。例如, 白种人B27阳性率约为6%～8% , 强直性脊柱炎发病率约为0.2%; 中国人群的阳性率约为8% ,发病率约为0.3%;而加拿大印第安海达族人阳性率高达50% , 强直性脊柱炎的发病率也增高至4.3%; 日本人的阳性率仅0. 5% , 其强直性脊柱炎发病率也极低, 约0.006%。然而, 这种平行关系并不是绝对的, 如东南亚、西非某些地区的群体中,B27阳性率约2%～ 6%, 但发病率却很低。
二、B27以外的MHC基因
1．HLA-B基因 除B27外, B60 是第1 个被证实与A S 有关的分子, 最初发现B60（+）/B27(+)个体比单独B27(+)高3～6 倍的危险性, 但Brown 等研究英国白人HLA I类基因与强直性脊柱炎的相关时发现,B60（+）/B27(-)个体对强直性脊柱炎的危险性也有提高, 提示B60是次于B27的独立易感基因。在加拿大的多发家系中也发现有35%的危险性。在日本发现与其有关。另外，也有研究发现B38、B40和B52与强直性脊柱炎相关。
2．DR基因 DR 分子与强直性脊柱炎的关联已在不同人群中均有报道。B row n发现强直性脊柱炎患者中的频率比正常B27 (+ ) 的对照人群明显增高, 且DRI 纯合子比DR 抗原杂合子更易于致病, 提示DRI 与强直性脊柱炎的关联不依赖B27分子。在法国强直性脊柱炎多发家系研究中,DRI-DQ 5 单倍型优先传递给家系中患强直性脊柱炎的孩子。在意大利人群的强直性脊柱炎患者中显示B27-DR2单倍型关联。在芬兰发现DR4 和强直性脊柱炎的关联。DR7 在英国与幼年型强直性脊柱炎有关。在日本成人强直性脊柱炎并发虹膜炎的患者中显示与DR8 相关, 且DR8 参与的单倍型(HLA-A2-B46-DR8) 与银屑病关节炎有关; 在挪威成人强直性脊柱炎患者中也发现与DR8 相关; Brow n 等发现DR8 纯合子与强直性脊柱炎有强关联(P = 0.01) ,而杂合子却无相关(P = 0.07)。同时B row n等发现DR12对A S 具有保护性作用, 而作为DR12 来源的DR5也与强直性脊柱炎负相关。
3．LMP 和TAP基因 MHC II类区域存在抗原加工和转运基因LM P ( low molecular weight protein) 和TAP ( transporters associated with antigen processing) , 内源性抗原必须在胞质内经LM P“消化”, 然后再经TAP 转运到内质网腔内, 与初生的HLA重链和轻链结合。至今未发现证据说明LM P基因强直性脊柱炎有独立的关联, 也未发现TAP基因对强直性脊柱炎易感, 但不排除这两种基因在研究与A S 易感的扩展单倍型时仍具有意义。
4.MICA 基因 M ICA(MHC class I chain relaed A locus)是距HLA -B 着丝粒端最近(40 kb) 的具有高度多态性的位点,已发现等位基因16 个, 基因产物主要表达在上皮细胞和成纤维母细胞上。在日本人群中M ICA 基因与B27等位基因存在极强的连锁不平衡,B*2705 MICA *007 B* 2704 与M ICA 010各自呈强连锁不平衡; 在英国白人和上海汉族人的强直性脊柱炎中MICA分子跨膜区A4 等位基因与B27基因存在连锁不平衡, 而MICA 本身未发现与强直性脊柱炎独立的关联。
5.其他 HLA区域尚存在对强直性脊柱炎易感的其他基因,如在西班牙巴斯克人群中发现了A 9 及其亚型A*2402 与强直性脊柱炎易感。
三、非MHC基因
研究表明，IL-23R(白介素23受体)、ARTS1（apoptosis-related protein，凋亡相关蛋白）、ERAP1（endoplasm in reticulum aminopeptidase，内质网氨肽酶）和IL-1（白介素1）A区域基因与强直性脊柱炎发病易感性相关。国内古洁若等研究了ARTS1基因2个新定位的SNP(单核苷酸多态性)与强直性脊柱炎相关,中国人IL-23R、IL-23和IL-17表达异常增高与强直性脊柱炎发病相关。
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