著名肺癌专家科普系列二：免疫疗法“异军突起”，患者应该注意哪些？
图注：免疫检查点抑制剂的分类
不论是PD-1/PD-L1
还是CTLA-4免疫检查点抑制剂
相对于传统的抗癌手段
在治疗肿瘤方面都存在着不少的优势
比如：从整体的死亡风险来说
免疫检查点抑制剂确实更加安全
但是不同于以往的抗癌药物
免疫检查点抑制剂的副作用类型更多
接下来
针对不同免疫药物出现的副作用
我们请久保田馨教授进行详细介绍
免 · 疫 · 治 · 疗 · 科 · 普 · 系 · 列
1、各类免疫检查点抑制剂副作用分类
久保田馨教授：我认为PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的副作用没有太大的差别。但CTLA-4抑制剂的副作用明显要强不止一点。日本获批的CTLA-4抑制剂为YERVOY，这种药只在与OPDIVO联用时才能使用，并且现在的用药剂量也已经大幅减少。但我记得在临床试验阶段时出现3、4级不良反应的患者占到了3、4成之多。
正是这样的情况，催生了以《OPDIVO正确用药指南》为基础的《指导手册》。那么，不同癌症在用药时会不会出现不同的副作用呢？
久保田馨教授：虽然我认为多少会有些区别，但是目前还没有足够的数据来进行对比。例如，小细胞肺癌中肿瘤细胞可能会分泌激素，或者合成自身抗体，肿瘤可能还会引发各种改变。这样的情况下可以推测，出现强烈的免疫相关不良反应的可能性更大。当然药物会引起的副作用基本是共通的，与其说是因癌症种类而异，不如说是因个人免疫情况而不同。
免疫检查点抑制剂在开始用药之前有一项重要的检测，即自身免疫疾病（胶原病、风湿性疾病等）相关检查。对于这类合并有自身免疫疾病的患者，在用药之前规定需要先到风湿免疫科接受诊疗。
2、出现副作用要怎么办？
久保田馨教授：就像之前所说，免疫检查点抑制剂的副作用虽然种类很多，但是发生的频率并不高。如今，在用药前，为确保安全，医生也都会检查相关指标。
间质性肺炎为3%（首位）
重症肌无力、心肌病、结肠炎、严重腹泻、肝功能不全、肾功能紊乱、肾上腺疾病等的概率均在1%以下（如果与YERVOY联用发生副作用的概率会升高到2至5倍）
甲状腺功能紊乱的概率是7.1%
腹泻、恶心；疲劳感、乏力感；食欲减退；关节疼痛；瘙痒症；出疹（单独用药时）等发生概率在5%以上
副作用虽然多样，但由于多数是免疫相关的副作用，通常建议在副作用2级时停用OPDIVO，对患者进行监控、风险评估、诊断，并注意针对副作用进行治疗，之后再重新开始用药（如果是间质性肺炎需要在1级时就停止用药）。
免疫治疗副作用分级标准：
1级：无症状。或有轻度症状，但无需治疗。
2级：需要最小限度的治疗、局部治疗、非侵害性的治疗。
3级：症状很严重或者在医学上情况非常严重，但不会立刻威胁生命。
4级：威胁到生命/需要紧急措施处理。
5级：因不良反应事件死亡。
注：此分级标准为美国国立癌症研究院（NCI）规定的“常见不良反应事件评价标准”（CTCAE），且这一标准为国际通用标准。
如果停止用药后症状仍然在恶化，则考虑使用类固醇药物，多数的患者接受处置后情况都会好转，但如果症状继续恶化会考虑使用免疫抑制药物。同时还会辅以对症治疗，例如有腹泻就予以止泻的药。
3、患者也需尽早发觉异常，尽早予以应对
久保田馨教授表示：虽然副作用发生的频率很低，但一旦出现，处理起来是很费劲的。多数患者自身也很痛苦。提醒患者及家属一定要注意的是：要明白出现哪些症状对应哪些可能性。
有的副作用与一般症状不同，放置不管的话可能会威胁生命。如果出现了与平常不一样的情况，患者和家属需要与负责的医疗团队详细咨询。一开始以为是普通的腹泻，结果却是肠穿孔的情况据说也出现过。如果一直口渴不停喝水，就要怀疑是不是1型糖尿病；疲劳感非常强烈时，就要考虑是不是肾上腺出问题了。
这样的思考方式是非常重要的。
就如上文所说，各个专科中有的医生对免疫相关的不良反应并不足够了解。比如患者出现眼部的不适就直接去眼科，结果没查出来病因是自身免疫疾病的原田病，这样的情况是可能发生的。
所以我一直认为：发展配备有多科诊疗科室的大学附属医院及综合性医院非常重要。
关于副作用还有非常重要的一点。免疫检查点抑制剂副作用的出现在时间上有很大差异。例如，通过数据可见，间质性肺炎会在用药开始后的前40周出现，出现概率随时间呈下降趋势，但在停药后有时会突然发病。因此在治疗告一段落的时候也要充分关注自身的情况，如果有异常就要考虑副作用。
图注：主要副作用的多发时期
附：久保田馨教授简介
日本医科大学附属医院癌症诊疗中心主任
专家职称
1、日本医科大学附属医院 癌症诊疗中心主任
专业领域
临床肿瘤学、胸部恶性肿瘤的诊断和治疗、癌症的支持疗法、交流沟通技巧、临床意愿的决定
所属协会
日本临床肿瘤学会理事
日本肺癌学会评审员
日本支气管镜学会评审员
日本肿瘤心理学学会认定的沟通技术专家
日本内科学会
日本呼吸科学会
日本癌症学会
日本癌症治疗学会
ASCO、国际肺癌研究学会（IASLC）委员会成员
日本临床肿瘤组 (JCOG)、协议评审委员会副委员长
日本和多个国家临床试验机构(JMTO)理事
日本癌症医疗翻译联合理事长
主要成就
1、每年做200例以上肺癌为主的恶性肿瘤诊断，和150例以上的化疗及靶向药物治疗。
2、同北东日本研究机构（NEJ）和东京癌症化疗研究会（TCOG）等机构共同参加临床试验，其中包括：NEJ01、NEJ02。
3、发表了20篇重要论文，其中几篇对小细胞肺癌的原因进行推论，并提出了临床研究方法。
4、采用独自的从染色体推测的研究为基础，开发了独特的化疗方法。
5、对间质性肺炎合并肺癌研究走在日本前列，受到同专业人士好评，并率先开展临床试验。
6、善于肺癌的支持疗法，提高患者的生活指数。
针对癌症免疫治疗出现的副作用
日本、美国各大权威医疗机构是怎么做的
日医大癌症诊疗中心主任久保田馨教授
又是如何应对的呢
参考来源：
https://gansupport.jp/article/treatment/anti/anti01/16842.html