HBV-DNA病毒载量不影响PD-1抗体治疗的肝癌患者的预后

不知道大家注意到没有，PD-1/L1抗体临床入组时都是要求HBV-DNA病毒载量在正常值以下，HBsAg与HBeAg要求转阴。那么问题来了，HBV-DNA病毒载量会影响PD-1/L1抗体的疗效吗？病毒处于复制阶段的患者能用免疫治疗吗？

无论是CheckMate-040和Keynote-224临床试验，都要求HBV相关性肝癌患者在接受ICI治疗前应接受核苷类似物NUCs抗病毒治疗，且基线HBV病毒载量<100IU/mL。然而，免疫检查点抑制剂（ICI）是否会有乙型肝炎病毒(HBV)重新激活的风险？HBsAg阳性患者，符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：①血清HBVDNA由不可测变为可测或超过基线水平10倍；②HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳。HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者，符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：①血清HBsAg转阳；②血清HBV-DNA由不可测变为可测。

一项小样本的研究，共入组60名乙肝相关性肝癌患者，根据基线HBV病毒载量及ICI治疗前的抗病毒治疗情况，将入组患者分为三类：(1)HBV-DNA≤100IU/mL并接受核苷类似物(NUCs)治疗患者；(2)HBV-DNA>100IU/mL接受NUCs治疗；(3)HBV患者，但没有接受NUCs治疗。所有患者都接受ICIs治疗(纳武利尤单抗每2周一次或帕博利珠单抗每3周一次)。

　　在NUCs治疗期间，每6个月进行一次乙肝病毒载量监测。对于未使用核苷类似物NUCs的ICI治疗患者，本研究每2-3个月监测一次HBV病毒载量。当血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平超过100U/L，怀疑HBV重新激活时，额外进行HBVDNA检测。研究结果显示，接受抗病毒治疗的患者，不管基线HBV病毒载量如何均没有出现HBV重新激活，只有1例患者在ICI治疗期间未使用抗病毒药物，出现了HBV重新激活；并被替诺福韦治疗控制，不会导致HBV相关的肝功能衰竭。此外，接受NUCs持续治疗的患者在ICI治疗期间未出现明显的HBV再激活，即使他们的基线HBVDNA水平也高于100IU/mL。因此，对于HBV病毒载量大于100IU/mL的患者，在NUCs抗病毒治疗的保护下，也可以安全地接受ICI治疗。

在另一项回顾性研究中，研究人员纳入了接受PD-1抗体治疗的253例HCC患者。比较了低和高HBV-DNA载量患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，并采用单变量和多变量分析来确定治疗结果和肝脏损害的潜在危险因素。抗病毒治疗并没有改善低或高HBV-DNA水平组的PFS，然而，在高基线HBV-DNA水平组中，接受抗病毒治疗的患者比未接受抗病毒治疗的患者生存率更高。

核苷类似物NUCs治疗乙肝肝 硬化可以明显抑制乙肝病毒复制，降低乙肝病毒载量，降低HBeAg水平，恢复HBV特异性细胞毒T淋巴细胞功能，减轻肝脏病理改变。阻断PD-1/PD-L1信号通路可使T淋巴细胞数量和功能复常，增强其抗病毒能力，有助于抑制HBV-DNA复制。

总之，HBV载量对接受抗PD-1治疗的HCC患者的临床预后没有影响。抗病毒治疗可改善高HBV负荷患者的OS。对于HBsAg阳性的患者，无论病毒载量如何，都应该接受抗病毒治疗。