阶段总结丨长三角肺癌协作组靶向治疗耐药位点汇总

走进中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）I期临床试验病房

团队EGFR突变真实世界研究

2018年9月WCLC我们团队以壁报发言形式首次公布中国人群EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后继发耐药机制[2018WCLC P2.03-10]，46.30%的患者获得性耐药后继发T790M点突变，6.17%发生获得性MET扩增，3.09%发生获得性BRAF突变；2018年11月ESMO^Asia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后原发耐药机制[2018ESMO^Asia 490O]，其中合并BIM多态性，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增，原发性MYC扩增等可能为EGFR敏感突变者接受埃克替尼治疗主要的原发耐药机制。

2018WCLC P2.03-10

2018ESMO^Asia 490O

2017年11月ESMO^Asia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者接受奥希替尼治疗后继发耐药机制[2017ESMO^Asia 414O]，23.08%的患者获得性耐药后继发C797S点突变，16.24%发生获得性MET扩增，8.55%发生获得性KRAS突变；2019年4月ELCC我们团队以大会发言形式首次公布中国人群EGFR T790M非小细胞肺癌患者接受奥希替尼治疗后原发耐药机制[2019ELCC 114O]，其中合并BIM多态性，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增，原发性EZH2突变等可能为EGFR T790M突变者接受奥希替尼治疗主要的原发耐药机制。

2017ESMO^Asia 414O

2019ELCC 114O

2020年ASCO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后继发耐药机制[2020ASCO e21557]，81.25%的患者获得性耐药后继发T790M点突变，36.25%发生获得性EGFR扩增(部分合并T790M突变），2.08%发生获得性BRAF突变；2019年6月ASCO我们团队首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后原发耐药机制[2019ASCO e20501]，其中合并BIM多态性，EGFR胞外域共存，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增等可能为EGFR少见突变者接受埃克替尼治疗主要的原发耐药机制。

2020ASCO e21557

2019ASCO e20501

团队EGFR继发性突变招募阶段总结

自长三角肺癌协作组招募以来，EGFR继发性突变有一代二代EGFR TKI耐药后位点4517例，包括E709_T710delinsN（1例），L747S（6例），L747P（6例），D761Y（1例），T790M（4511例），T854A（1例），T854I（1例）和T854S（1例），三代EGFR TKI耐药后位点453例，包括L692V（1例），E709K（1例），L718Q（78例），L718V（6例），G719A（1例），G724S（8例），T725M（6例），I744T（1例），A750P（2例），M766Q（1例），C775Y（1例），Q791H（1例），Q791L（1例），Q791P（1例），Q791R（1例），L792F（52例），L792H（14例），L792P（1例），L792Y（2例），L792V（1例），P794R（1例），P794S（1例），F795C（1例），G796C（2例），G796D（2例），G796R（1例），G796S（5例），C797G（9例），C797S（283例），C797N（1例），L798I（1例）和V802F（1例）。（已全部纳入中国EGFR TKI耐药真实世界研究-EGFR耐药部分，国内首个）

团队ALK融合真实世界研究

2018年ESMO我们团队以壁报发言形式首次公布中国人群ALK融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2018ESMO 1394P]，29%的患者获得性耐药后29%的患者获得性耐药后继发ALK点突变（G1269A，G1202R，L1196M，G1128A，L1152R，L1152V，V1180L，Q1146K，F1174L，E1210K）；2020年ELCC我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群ALK融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后原发耐药机制[2020ELCC 191P]，其中合并BIM多态性，SMARCA4 p.E882K，PIK3CA p.E542K，ALK反式易位融合等可能为ALK融合患者接受克唑替尼治疗主要的原发耐药机制。

2018ESMO 1394P

2020ELCC 191P

团队ALK继发性突变招募阶段总结

自长三角肺癌协作组招募以来，ALK继发性突变有477例，包括P1094H（3例），G1128A（22例），Q1146K（7例），T1151K（2例），T1151R（5例），T1151M（8例），T1151-L1152ins（5例），L1152R（5例），L1152V（4例），L1152P（1例），C1156F（6例），C1156Y（33例），C1156T（4例），I1171C（3例），I1171S（6例），I1171T（26例），I1171N（13例），F1174C（28例），F1174L（9例），F1174I（3例），F1174V（4例），V1180L（3例），L1196M（41例），L1196Q（6例），L1198F（2例），L1198P（1例），L1198V（1例），G1202R（113例），G1202S（7例），D1203N（40例），D1203A（4例），S1206R（2例），R1209Q（17例），E1210K（31例），F1245C（3例），R1248-D1249ins（3例），L1256F（1例）G1269A（53例）和G1269S（3例），部分耐药为点为双继发突变或多继发突变。（已全部纳入中国ALK TKI耐药真实世界研究-ALK耐药部分，国内首个）

团队ROS1融合真实世界研究

2017年ESMO^Asia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2017ESMO^Asia 418O]，31%的患者获得性耐药后继发ROS1点突变（G2032R，G2032K，L2026M，G2086F，G1957A，S1986F，S1986Y），其中G2032K仅在亚洲人群中被发现；2018年ESMO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后原发耐药机制[2018ESMO 102P]，其中合并BIM多态性，KIT p.R49C，PTEN p.S59*可能为ROS1融合患者接受克唑替尼治疗主要的原发耐药机制。

2017ESMO^Asia 418O

2018ESMO 102P

团队ROS1继发性突变招募阶段总结

自长三角肺癌协作组招募以来，ROS1继发性突变有144例，包括S1861I（1例），L1951R（1例），G1957A（7例），S1986F（11例），S1986Y（4例），K1991E（1例），L2026M（3例），L2026V（1例），G2032K（2例），G2032R（98例），D2033N（7例），V2054A（2例）和G2086F（6例）。（已全部纳入中国ROS1 TKI耐药真实世界研究-ROS1耐药部分，国内首个）

团队MET扩增真实世界研究

A、MET原发扩增：在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时低水平对靶向药的有效率0，高水平时对靶向药的有效率在67%。我们团队相关原发性MET扩增国内多中心回顾性研究首次在《Clin Lung Cancer》上公布。

B、继发性MET扩增：EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，15%-20%的患者会出现MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC（非小细胞肺癌）患者EGFR-TKI耐药的重要因素！我们团队相关继发性MET扩增国内多中心回顾性研究首次在《J Transl Med》上公布。

Clin Lung Cancer

J Transl Med

团队MET 14跳跃突变真实世界研究

2019年4月我们团队在ELCC上报道中国人群非小细胞肺癌中MET 14跳跃突变的流行病学数据，在2926例非小细胞肺癌标本中发现了31名（1.06%）MET 14跳跃突变，亚型包括X1009_spilce（10例），X963_spilce（6例），D1010H（5例），D1010N（3例），X1008_spilce（1例），X1006_spilce（1例），X1007_spilce（1例），D1010Y（1例），Y1003S（1例），D1002G（1例）和P1008A（1例）。其中部分已入组对应临床试验或克唑替尼治疗[2019ELCC 14P]；2020年11月我们团队在ESMO^Asia年会上首次报道中国人群MET 14跳跃突变非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2020ESMO^Asia 398P]，11.11%的患者获得性耐药后继发HRAS突变，11.11%发生获得性EGFR突变。

2019ELCC  14P

2020ESMO^Asia 398P

团队MET继发性突变招募阶段总结

自长三角肺癌协作组招募以来，MET继发性突变有87例，包括Y1003F，H1094Y，D1228A，D1228E，D1228G，D1228H，D1228N，D1228Y，D1228V，Y1230C，Y1230D，Y1230S，Y1230H，Y1230N，D1231Y，G1163R，G1090S，V1092L，V1092I，L1195V，D1246N和Y1248H。（已全部纳入中国MET TKI耐药真实世界研究-MET耐药部分，国内首个）

团队RET融合耐药真实世界研究

2018年始，我们团队进行国内首个RET多中心真实世界研究，对我国RET融合融合肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向治疗均进行了研究，研究纳入国内10个中心2011-2018年62例非小细胞肺癌（50例IIIB/IV）RET融合患者，其中41例为KIF5B-RET，15 例为CCDC6-RET，另外6例为其他少见融合伴侣。研究结果发表在《Clin Lung Cancer》上。国内RET融合多中心真实世界研究如火如佘进行，RET抑制剂2020年下半年将迎首批

Clin Lung Cancer

团队RET继发性突变招募阶段总结

RET继发性突变位点暂不对外公布，论文发表后推出。（已全部纳入中国RET TKI耐药真实世界研究-RET耐药部分，国内首个）

团队NTRK融合真实世界研究

2018年11月，我们团队在WCLC年会上以壁报交流形式首次报道中国人群肺癌中NTRK融合的流行病学数据，在2719例肺癌标本中发现只有1名（0.04%），该亚型为TPM3-NTRK1融合，但未发现其他类型NTRK融合。该患者被认为对NTRK抑制剂有部分反应[2018WCLC P2.03-09]。随后2020年我们团队又在AACR上以壁报交流形式公布至今为止中国人群最大队列40例NTRK融合，其中肺癌18例（0.26%），乳腺癌4例（0.21%），结直肠癌5例（0.38%），软组织肿瘤11例（3.53%），头颈部肿瘤1例（0.38%）和其他肿瘤1例（0.05%），其中大部分已入组对应临床试验[2020AACR #38]。

2018WCLC P2.03-09

2020AACR #38

团队NTRK继发性突变招募阶段总结

NTRK继发性突变位点暂不对外公布，论文发表后推出。（已全部纳入中国NTRK TKI耐药真实世界研究-NTRK耐药部分，国内首个）

团队BRAF突变真实世界研究

2018年始，我们团队进行一项BRAF突变的多中心真实世界研究，对我国BRAF突变型肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向免疫治疗均进行了研究，研究纳入国内9个中心66例非小细胞肺癌BRAF突变型患者（41例IIIB/IV期），其中I类改变23例，II类改变5例，III类改变5例和其他类型8例。研究结果发表在《Transl Cancer Res》上。

Transl Cancer Res

团队MEK继发突变耐药位点招募阶段总结

MEK继发性突变位点暂不对外公布，论文发表后推出。（已全部纳入中国BRAF TKI耐药真实世界研究-BRAF耐药部分，国内首个）

团队HER2继发突变耐药位点招募阶段总结

HER2继发性突变位点暂不对外公布，论文发表后推出。（已全部纳入中国HER2 TKI耐药真实世界研究-HER2耐药部分，国内首个）