铁缺乏与不安腿综合征
不安腿综合征铁缺乏的临床证据
01 血清铁代谢异常与不安腿综合征
科学家很久之前就已经关注铁缺乏与不安腿综合征之间的关系。早在1950年，Ekbom就已经报道50%的不安腿综合征患者中铁缺乏，而Norlander则在1953年明确提出铁缺乏可能是不安腿综合征发生的病因，并首次利用铁剂治疗不安腿综合征取得明显的疗效。可惜的是，自20世纪50年代后，铁缺乏与不安腿综合征的研究被忽视，在很长一段时间内没有取得显著的进展。20世纪末，21世纪初，一系列的研究报道称血清铁的下降与不安腿综合征的发生发展密切相关，科学家又重新重视这一研究方向。1994年，O’Keeffe等首次应用血清蛋白水平作为检测指标，发现相比于同年龄正常对照人群，青年不安腿综合征患者体内血清铁蛋白水平明显降低，降低的水平与症状的严重程度呈正比，而体内血清铁、血红蛋白、维生素B12及叶酸的含量则没有显著的变化。进一步研究发现，两个月的口服铁剂治疗能够显著改善患者的临床症状。研究者提出所有血清铁蛋白水平低于50μg/L 的不安腿综合征患者都应该口服铁剂治疗。
在1998年，Sun等研究发现血清铁蛋白水平低于50μg/L 的不安腿综合征患者与血清铁蛋白水平高于50μg/L的患者相比，其临床症状和周期性肢体运动的症状更为明显。更为有趣的是，献血之后可能会出现不安腿综合征的表现。Silber 等研究报道了8人在献血后不久出现了不安腿综合征的表现，同时伴有血清铁蛋白水平降低及贫血，这同时也提示了不安腿综合征患者不适合献血。而铁缺乏与儿童不安腿综合征患者周期性肢体运动发生的关系，研究者也提供了大量的证据。Kryger等研究发现72%的表现出周期性肢体运动症状的儿童不安腿综合征患者的平均年龄为7.5岁±3.1岁，其血清铁蛋白水平远低于50μg/L，部分患者对口服铁添加治疗效果良好。在德国进行的调研，即MEMO 调研，是针对老年不安腿综合征患者的铁缺乏而设计的。这项研究涉及了365名年龄为65～83 岁的德国人，其中不安腿综合征患者占9.8%（共36人）。结果显示不安腿患者与正常人群相比，其血清铁蛋白的水平没有明显变化。但因为这次研究中不安腿综合征患者数量非常少，因此也存在结果分析过程中统计差异被忽略的可能性。此外，这次研究中无论不安腿综合征患者还是正常人群中血清铁蛋白的水平都远高于其他研究的结果，这也提示了德国饮食结构中高铁的食物占的比重较大。而在另一项涉及701名研究对象的对照试验中，不安腿综合征患者占10.6%（其中女性为14.2%，男性为6.6%）。研究者发现与正常人群相比，不安腿综合征患者血清铁、转铁蛋白、铁蛋白的水平没有明显变化，而不安腿综合征患者可溶性TfR的浓度则明显高于正常人群（1.48mg/Lvs1.34mg/L；P＜0.001）。当然，铁缺乏仅与部分不安腿综合征患者相关，其与家族性的不安腿综合征的关系更加密切。血清转铁蛋白降低在家族性不安腿综合征患者中出现的可能性为96.4%（n=64），而在散发性不安腿综合征患者中这个比例为61.5%（n=26）。Earley等的研究也提供了相似的结果，其研究则进一步发现与年轻发病的不安腿综合征患者相比，老年发病的患者血清铁蛋白水平明显降低。因此，老年发病和散发性患者是血清铁蛋白降低的两大影响因素；反之，年轻发病和家族性不安腿综合征患者中血清铁蛋白的水平变化较少。但现在还缺少明确的临床统计数据，说明在铁缺乏人群中不安腿综合征发病的情况。仅1976年，Matthews观察了80名铁缺乏患者，发现其中43%的表现出不安腿综合征的临床症状。要进一步分析铁缺乏与不安腿综合征发生之间的关系，还需要更多更新的大规模临床病例分析。
图铁缺乏通过影响多巴胺系统促进不安腿综合征的发生，包括影响酪氨酸羟化酶功能、多巴胺生成、多巴胺转运体的数量及多巴胺2型受体的数目。补充铁治疗则能够在一定程度上缓解不安腿综合征的临床表现
02 脑脊液铁代谢异常与不安腿综合征
部分不安腿综合征患者血清铁、铁蛋白及转铁蛋白水平未见异常，但在脑脊液中铁和铁蛋白水平明显降低，转铁蛋白水平则明显升高。外周铁水平正常，脑内铁水平降低是不安腿综合征成熟的神经生物学异常。在16例原发性不安腿综合征患者和8例年龄匹配的对照组的脑脊液与血清学的研究中，发现不安腿综合征患者的脑脊液中铁蛋白水平明显降低，而转铁蛋白水平较高，但是两组间的血清铁蛋白和转铁蛋白水平无明显差异。另外一项研究则发现，原发性不安腿综合征患者的睡眠潜伏期更长，睡眠效率更低，而周期性肢体运动指数明显增高；同时不安腿综合征患者脑脊液中铁和铁蛋白水平较低，而转铁蛋白水平较高，但其与对照组相比，血清铁、铁蛋白及转铁蛋白水平无明显差异，研究提示血清铁向脑内转移功能障碍可能是原发性不安腿综合征发病的主要原因。近年来有研究表明，早发性症状性不安腿综合征患者与健康对照者相比，脑脊液中铁蛋白水平明显降低。一项一期临床研究发现，10例不安腿综合征患者给予单次静脉滴注右旋糖酐铁1000mg（滴速3～5mg/min），并通过仪器监测腿部活动，采用整体等级量表（GRS）等评估临床症状严重程度。2周后发现，其中7例患者的症状得到改善，睡眠中腿部不自主运动次数明显减少，睡眠时间延长。MRI 检查显示这7 例患者黑质及额叶前皮质铁含量增加。这些研究结果均提示不安腿综合征发病与脑脊液中铁缺乏密切相关，而铁剂在治疗不安腿综合征的临床应用尚需要大规模的临床试验结果以证实。
03 脑组织铁代谢异常与不安腿综合征
脑内绝大多数铁以铁蛋白的形式存在，脑内铁代谢和多巴胺系统之间存在许多潜在的病理生理联系。脑内铁的节律性变化是不安腿综合征患者发病的一个重要原因。研究发现多巴胺受体D3敲除小鼠脊髓内的酪氨酸羟化酶（TH）表达呈明显节律性变化。TH是多巴胺合成的限速酶，铁是TH的辅酶，铁缺乏导致TH减少及多巴胺合成下降，从而引起脊髓兴奋性的增加，因而D3敲除小鼠表现为运动增加，与不安腿综合征患者夜间下肢活动增加的临床表现相似。Qu 等使用荧光示踪剂的动物进行实验研究发现，间脑部位的多巴胺能神经元轴突贯穿整个脊髓的多个节段；在给予实验小鼠缺铁饮食的同时定向注射6-羟基多巴（6-OHDA）至间脑的A1区域，结果发现单纯缺铁饮食和6-OHDA定向损毁均可导致实验小鼠运动增加，同时发现缺铁饮食和6-OHDA损毁对小鼠运动增加具有明显的协同作用。对7例原发性不安腿综合征和5例年龄相当的对照组进行病理学研究发现，与对照组相比，不安腿综合征患者脑组织结构并无明显异常，但其脑组织对铁的摄取受损，脑内转铁蛋白受体明显减少，黑质内铁染色阳性神经元数目明显减少。研究提示，不安腿综合征患者脑内胼胝体、扣带回前部及中央前回的铁含量明显降低，转铁蛋白降低26.7%，H铁蛋白降低25.4%。
04 不安腿综合征铁代谢异常的神经影像学研究
不同类型的脑细胞摄取铁的能力不同，少突胶质细胞是对铁摄取能力最强的细胞类型，同时不同类型的细胞在脑区的分布密度不同，导致脑组织内铁的不均匀分布。脑内铁浓度在锥体外系最高，依次为黑质、红核、苍白球、壳核、齿状核、尾状核、丘脑，其次为大脑皮质，最后为白质结构。采用MRI 研究结果提示，早发性不安腿综合征患者（＜45岁出现临床症状）黑质内铁含量较正常对照者明显降低，且黑质区铁含量与John Hopkins不安腿综合征（JH不安腿综合征）严重程度量表评分呈负相关。SPECT/PET研究提示，不安腿综合征存在中枢神经系统突触前后多巴胺能系统的功能障碍。ESWAN序列是近年发展起来的一种新的3D GRE磁敏感加权序列，由多个长TE时间的回波加权平均而成，既有短回波时间，也有T2加权很大的回波，便于多种变量参数结果的比较，提高了图像的对比，在测量局部区域铁及其他物质的含量变化方面非常敏感。Rizzo等采用ESWAN 相位图研究发现，原发性不安腿综合征患者黑质、丘脑、壳核、苍白球的铁含量明显降低。上述研究为不安腿综合征患者脑内铁含量的降低提供了明确的临床依据。
05 不安腿综合征铁代谢异常的遗传学研究
研究发现，缺铁性贫血的人群中不安腿综合征的发病率是对照人群的5倍，有约30%的缺铁性贫血患者会表现出不安腿综合征的症状，而这个比例在正常人群中仅为5%～7%。但需要注意的是，相比于普通缺铁性贫血的患者，合并有不安腿综合征的缺铁性贫血患者，其外周血清铁水平及血红蛋白水平并没有明显差异。此外，一项大型的数据统计研究发现，人群中约有33%的在发生缺血性贫血时会有发生不安腿综合征的风险，在其他人群中即使有显著的低铁血症也不会有不安腿综合征的发生。提示不安腿综合征的发病不仅仅是外周血清铁单一因素的作用，有可能是在血清铁水平降低基础上，合并遗传因素等共同作用的结果。很多研究都致力于探讨铁代谢的哪些基因异常易于导致不安腿综合征，而哪些基因突变又会抵抗不安腿综合征的发生，但至今仍未有明确的结论。发表于2011年的一项研究表明，利用922例不安腿综合征患者和1526例对照人群的样本分析了111个和铁相关的基因与不安腿综合征发病之间的关系，遗憾的是并未发现基因与不安腿综合征疾病之间的相关性。另外一项研究则利用3447临床样本分析已知的6个不安腿综合征疾病相关基因与血清铁水平之间的相关性，其中包括MEIS1基因及BTBD9基因。MEIS1基因与丘脑铁蛋白表达密切相关，而BTBD9基因则与血清铁蛋白水平相关。但研究结果并未提供相关基因与血清铁水平之间相关性的证据。
另外一项非常有意思的研究旨在探讨HFE 基因突变是否能够减少不安腿综合征的发病。前面已经提及HFE 基因突变引起遗传性血色病，造成患者体内铁超载。一项研究分析了11519名携带HFE 基因突变（最常见的C282Y突变）患者与69783个对照，发现尽管C282Y位点突变是对血清铁水平影响最大的突变位点，但其与不安腿综合征的发病没有直接相关性。因此，关于不安腿综合征与铁代谢相关基因的关系还需要更进一步的遗传学研究或在表观遗传等其他方面的探索。
目录
第一章 不安腿综合征概述与研究展望 1
第一节 不安腿综合征研究历史 1
第二节 不安腿综合征研究展望 2
第二章 不安腿综合征流行病学 5
第一节 基于普通人群的各国流行病学研究 5
第二节 某些特殊群体的流行病学研究 11
第三章 不安腿综合征遗传学研究 21
第一节 不安腿综合征遗传学研究现状 21
第二节 不安腿综合征遗传学研究进展 40
第四章 不安腿综合征病因与发病机制 47
第一节 不安腿综合征的病因 47
第二节 不安腿综合征的发病机制 48
第五章 中枢多巴胺系统与不安腿综合征 75
第一节 中枢多巴胺系统的功能解剖 75
第二节 多巴胺神经递质的生成和代谢 77
第三节 多巴胺受体及其信号转导 77
第四节 不安腿综合征中多巴胺系统的研究 80
第六章 铁代谢障碍与不安腿综合征 83
第一节 体内铁代谢的基本过程 83
第二节 铁缺乏与不安腿综合征 87
第三节 铁缺乏与继发不安腿综合征的相关疾病 92
第四节 铁添加治疗 94
第七章 不安腿综合征病理与病理生理机制 96
第一节 不安腿综合征的中枢神经系统病理与病理生理改变 96
第二节 周围神经病变病理与病理生理机制 106
第三节 内分泌病理生理机制 108
第八章 不安腿综合征生化变化 110
第一节 原发性不安腿综合征 110
第二节 继发性不安腿综合征 123
第九章 不安腿综合征临床电生理研究 138
第一节 不安腿综合征患者脑电图和多导睡眠图表现 138
第二节 不安腿综合征患者肌电图表现 143
第三节 不安腿综合征患者体感诱发电位与其他神经电生理表现 144
第十章 不安腿综合征影像学 147
第一节 SPECT和PET研究 147
第二节 磁共振研究 149
第三节 1H磁共振波谱研究 154
第四节 铁敏感序列 154
第十一章 不安腿综合征临床表现与分型 159
第一节 不安腿综合征的临床表现 159
第二节 不安腿综合征的临床分型 162
第十二章 不安腿综合征诊断与鉴别诊断 167
第一节 诊断标准 167
第二节 鉴别诊断 169
第十三章 不安腿综合征相关睡眠障碍 176
第一节 睡眠分期 176
第二节 睡眠的生理学机制 178
第三节 不安腿综合征相关睡眠障碍 185
第十四章 不安腿综合征相关心理障碍 191
第一节 发病机制 191
第二节 不安腿综合征相关抑郁 193
第三节 不安腿综合征相关焦虑 202
第四节 不安腿综合征相关冲动控制障碍 207
第五节 儿童不安腿综合征的心理障碍 212
第十五章 不安腿综合征与神经退行性疾病 217
第一节 不安腿综合征和神经退行性疾病总论 217
第二节 不安腿综合征和帕金森病 221
第三节 不安腿综合征和其他神经退行性疾病 226
第十六章 不安腿综合征与周期性肢体运动综合征 231
第一节 周期性肢体运动综合征的历史和流行病学特征 231
第二节 周期性肢体运动综合征的临床特征 233
第三节 周期性肢体运动综合征的治疗 234
第十七章 继发性不安腿综合征 239
第一节 神经系统疾病与继发性不安腿综合征 239
第二节 内科疾病与不安腿综合征 246
第三节 药物诱发的不安腿综合征 251
第十八章 不安腿综合征药物治疗 257
第一节 不安腿综合征药物治疗的种类和特点 257
第二节 不安腿综合征药物治疗的选择 272
第三节 特殊类型不安腿综合征的处理 287
第十九章 不安腿综合征非药物治疗 296
第一节 行为和生活方式改变 296
第二节 神经调控治疗 297
第三节 仪器装置 302
第二十章 不安腿综合征康复治疗 306
第一节 运动疗法 306
第二节 电刺激疗法 309
第三节 光照疗法 313
第四节 中医治疗 314
第五节 其他非药物康复疗法 315
第二十一章 不安腿综合征动物模型 323
第一节 6-羟基多巴胺损毁大鼠模型 324
第二节 6-羟基多巴胺损毁伴缺铁饮食小鼠模型 326
第三节 多巴胺D3 受体敲除小鼠模型 329
第四节 周期性肢体运动模型 332
附录1 不安腿综合征的诊断标准和治疗指南 336
附录2 临床指南概要:成人不安腿综合征的治疗 340
中英文名词对照 349
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