被动舞蹈的“精灵”，你诊断对了吗？

解锁亨廷顿舞蹈病的临床特征及诊断、治疗方法。让更多患者了解亨廷顿舞蹈病，更早发现，正确诊断。

1872年，由美国医生George Huntington对一种“不自主跳舞”的怪病进行了全面系统描述，命名为“亨廷顿舞蹈病”（HD Chorea），从此HD开始逐渐被大众认知。HD是一种罕见且致命的神经退行性疾病，其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interesting transcript 15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致^[1]。

HD的平均发病年龄为40岁，可见于各种族人群，但在东方人中较为少见。中国《 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》^[2]数据显示，我国大约有3万例HD患者。但由于优质医疗资源集中，大多数医生对HD缺乏全面和科学的认识，这一数据可能只是冰山一角。那么，如何判别是否患有HD？HD的临床特征、诊疗手段有哪些呢？参考HD诊疗流程图，我们来细说。

图1. HD诊疗流程图

HD的临床特征

运动、精神及认知障碍的三联征

HD疾病通常隐匿起病，但随病程进展逐渐恶化，会导致卧床不起，死亡一般发生在症状发作后20年左右^[3]。该疾病的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，并伴随一系列的躯体症状。根据国内外权威指南^[1],[3],[4]，具体描述总结如下：

■ 运动障碍：

早期的运动障碍表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动。值得注意的是，早期异常动作轻微，患者可能难以自知。但随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，表现为构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍。运动保持困难，即不能保持某些简单的自主动作，也是该病常见表现（如，保持伸舌动作困难等）。

■ 精神障碍：

精神障碍可先于舞蹈症出现，常见症状包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠和焦虑，也可出现偏执、妄想和幻觉；少见症状包括强迫行为和精神病表现，以上症状多呈进行性加重。

■ 认知障碍：

认知障碍出现较晚，多出现在病程中、晚期。最主要的特征是执行功能障碍，表现为做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力，随疾病进展，最终可发展为痴呆。

■ 其他特征：

除了运动、认知和精神障碍外，HD患者也常出现其他症状，如，睡眠障碍、眼球运动异常、体重减轻、吞咽困难、性功能障碍、恶病质等。另外，约2/3的HD患者存在睡眠障碍，可能与非自愿运动，抑郁，焦虑等因素相关。眼球运动异常也是比较突出的表现，早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。

需要强调的是，青年型HD与成人HD有所不同，一般为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。

HD的诊断

基因检测和家族史不可忽视

HD是常染色体显性遗传病，一般临床采用基因检测、影像学检查辅以诊断^[4]。HTT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36（＜36不致病，36-39不完全外显；＞39则完全外显），重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。

此外，早期HD的脑部影像多正常，但中晚期HD患者脑部MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著，PET和SPECT也可进行评估。抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断。

临床诊断中，医生可基于典型的临床三联征并结合家族史，作初步诊断。若基因检测HTT基因上有致病性三核苷酸CAG重复扩增，则确诊为HD。需要着重强调的是，表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素，通常患者的后代有50％的几率继承这种疾病^[5]。

HD的治疗

以对症及支持治疗为主

目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。以临床三联征为主进行综合治疗。

运动障碍主要以防护舞蹈症导致的外伤为主，生活中可使用软垫、躺椅和床垫等以降低外伤风险。药物治疗需评估药物治疗利弊，及舞蹈症对HD患者日常生活能力的影响。目前，药物治疗有典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂。对于舞蹈症和精神病症状共存者，可使用非典型抗精神病药作为初始治疗（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑等）。非典型抗精神病药无效者，再考虑使用典型抗精神病药（如氟哌啶醇、氟奋乃静等）。

需要一提的是，今年5月，氘丁苯那嗪在我国获批用于治疗与HD有关的舞蹈病。与传统丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪延长半衰期，增加AUC^[6]，药代动力学特征截然不同。基于此，氘丁苯那嗪在疗效、安全性等多方面均具有明显的优势。最新版《亨廷顿病治疗国际指南》^[3]也肯定了氘丁苯那嗪的疗效，推荐氘丁苯那嗪可替代丁苯那嗪用于HD舞蹈病患者（证据等级A）。

研究^[7]证实，HD患者长期服用氘丁苯那嗪可减少用药频率，显著改善舞蹈病症状最高总评分（TMC评分）、亨廷顿病统一评定量表（UHDRS）评分等。氘丁苯那嗪组与安慰剂组的平均TMC评分改善幅度为4.4 vs 1.9（P<0.0001），显著改善总运动评分（TMS）2倍以上，平均改善幅度分别为7.4 vs 3.4，有效控制了HD患者的舞蹈病症状、改善了运动机能，维持了患者日常生活能力且具有良好的安全性及耐受性，为我国HD患者带来了新选择。

图2. 氘丁苯那嗪显著改善HD患者TMC评分

除运动障碍外，HD患者也存在精神行为异常，对于不伴舞蹈症患者，初始治疗建议采用喹硫平，奥氮平或利培酮可作为替代选择，但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选药物。抑郁症通常使用三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

遗憾的是，目前尚无针对认知障碍的有效疗法。此外，HD患者代谢需求高，需要依赖于他人才能正常生活，故需要高热量饮食及高要求的家庭护理。

总  结

HD常见的临床症状为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征。常染色体显性遗传方式的家族史是诊断HD的关键因素。医生可基于三联征表现、基因检测等辅以确诊HD。目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗药物。氘丁苯那嗪改善HD患者的舞蹈病症状、运动机能等具有明显优势，目前已在中国获批用于HD患者，未来将造福于更多HD患者。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].《中华神经科杂志》2011;44(9):638-641.

[2]2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告.

[3]International Guidelines for the Treatment of Huntington’s Disease.2019

[4]罕见病诊疗指南（2019年版）

[5]Migliore Simone,Jankovic Joseph,Squitieri Ferdinando,Genetic Counseling in Huntington's Disease: Potential New Challenges on Horizon?[J] .Front Neurol, 2019, 10: 453.

[6]Frank Samuel,Stamler David,Kayson Elise et al. Safety of Converting From Tetrabenazine to Deutetrabenazine for the Treatment of Chorea.[J] .JAMA Neurol, 2017, 74: 977-982

[7]Samuel Frank, Claudia M Testa, David Stamler, et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.