《细胞》子刊：慢性肥胖，抢救心脏！科学家首次发现脂肪细胞向心肌细胞递送线粒体，诱发抗氧化反应来保护心...
随着生活水平不断提高，肥胖在人群中已经越来越普遍。据统计，全球肥胖人数超过6亿，而中国肥胖人数位居世界榜首。
在慢性肥胖中，代谢应激会引起脂肪细胞功能失调，其内分泌功能逐渐丧失，并且促进组织发生炎症和纤维化[1]。同时，脂肪细胞内的线粒体发生功能障碍，伴有全身脂质毒性和胰岛素抵抗，从而导致肥胖相关心血管疾病的发生[2]。
但有趣的是，虽然肥胖是心血管疾病的独立危险因素，但与瘦人相比，肥者的短期和中期心血管疾病预后更好，而最终的长期预后更差，即“肥胖悖论”[3]。
近期，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Philipp E. Scherer团队在《细胞·代谢》期刊发表重要研究成果，或有助于解释“肥胖悖论”[4]。
他们的研究结果表明，在慢性肥胖时，脂肪细胞会释放小细胞外囊泡（sEV）来响应线粒体应激。而这些sEVs中含有氧化受损的线粒体，进入循环被心肌细胞吸收，诱发心肌细胞产生活性氧（ROS）和抗氧化反应，从而保护心肌免受急性应激损伤。
论文首页截图
研究人员使用脂肪细胞特异性过表达线粒体铁蛋白（FtMT）的小鼠模型（称为adipo-FtMT小鼠），这种小鼠的脂肪细胞表现出更高的氧化应激水平，能模拟肥胖引起的脂肪细胞线粒体功能障碍[5]。
研究结果表明，与野生型相比，高脂饮食（HFD）喂养的adipo-FtMT小鼠的心脏组织中蛋白质羰基化水平（反应蛋白质被ROS损伤程度）显著升高，且线粒体H2O2水平显著增加。这些结果表明脂肪细胞的线粒体功能障碍能引起心肌发生氧化应激。
Adipo-FtMT小鼠心肌氧化应激水平更高
那么，脂肪细胞如何影响心肌细胞功能呢？
由于短期（3周）HFD和长期（16周）HFD均能引起心肌氧化应激反应，研究人员推测，体内可能存在一种快速的内分泌机制将促氧化信号从脂肪细胞传递到心肌。
研究人员检测细胞外囊泡（EV）是否参与这种细胞互作过程。通过纳米粒子追踪技术，与野生型相比，HFD喂养的adipo-FtMT小鼠中循环sEV水平更高，并且这些sEV中FABP4（脂肪细胞特异性高表达的蛋白）水平更高。同时，使用GW4869阻断外泌体产生后，HFD引起的adipo-FtMT小鼠sEV升高和心脏的氧化应激均被恢复。这些结果表明，促氧化信号可以通过sEV从脂肪细胞传递到心脏。
接下来，研究人员分离各组小鼠血清中的sEVs，在体外刺激心肌细胞。结果表明，用HFD喂养的adipo-FtMT小鼠的sEV处理的心肌细胞的氧化应激水平最高。
为了验证这些脂肪细胞来源的sEVs是否被心肌细胞直接摄取，研究人员将从adipo-FtMT脂肪细胞的培养基中提取sEV，然后用PKH26荧光染料标记，并用这些sEV处理心肌细胞。结果表明，心肌细胞吸收了脂肪细胞的sEV，且adipo-FtMT小鼠sEV处理的心肌细胞氧化应激水平更高。
研究人员接下来进行体内实验验证，通过将PKH26标记的sEV静脉注射进入小鼠，也证实了脂肪细胞的sEV确实进入了心肌组织。而野生型健康培养的脂肪细胞的sEV并不会在心脏中引起氧化应激。
于是研究人员探究脂肪细胞在能量应激时产生的sEV是否会引起心脏的氧化应激反应。他们利用棕榈酸处理脂肪细胞，提取其sEV（即sEVPA）注射至小鼠体内。结果发现，在sEVPA注射1小时后，心肌细胞出现显著氧化应激（蛋白质羰基化水平增高）和线粒体功能障碍，而注射2小时后，这种氧化应激恢复正常，伴有抗氧化蛋白过氧化氢酶（CAT）表达增加。
sEVPA诱发心肌细胞氧化应激反应
为了进一步评估线粒体功能障碍与脂肪细胞sEV释放的关系，研究人员检测adipo-FtMT脂肪细胞，和各种电子传递链复合体抑制剂处理后的脂肪细胞sEV的释放量。结果表明，脂肪细胞发生线粒体应激能刺激sEV释放。
线粒体能量应激促进脂肪细胞sEV释放
那么为什么这些sEV能诱发心肌产生能量应激？脂肪细胞线粒体功能受损时sEV释放会增加？
为了解决这些问题，研究人员对脂肪细胞sEV促心肌氧化应激的介质进行探索。结果发现，与野生型相比，adipo-FtMT脂肪细胞的sEV富含线粒体相关蛋白（VDAC，HSP60和COXIV）。
同时，在诱导能量应激的情况下（包括adipo-FtMT、电子传递链抑制剂、棕榈酸处理），其sEV的线粒体蛋白水平更高。同时，与消瘦小鼠相比，肥胖小鼠血清中sEV的线粒体蛋白含量更高。
线粒体应激的情况下，sEV的线粒体蛋白水平更高
由于既往报道了线粒体DNA和蛋白质均存在于EV，研究人员探究在这些脂肪细胞来源的sEVs中是否有完整有呼吸功能的线粒体。
结果发现，这些从小鼠血清中分离的sEVs有可检测的氧消耗速率（OCR），并且adipo-FtMT小鼠血清的sEVs的基础OCR更高，这与前面adipo-FtMT小鼠sEV中线粒体蛋白含量更高的结论一致。此外，adipo-FtMT小鼠sEV的蛋白质羰基化水平更高。这些结果表明，在氧化应激下脂肪细胞产生的sEVs含有氧化损伤但呼吸功能正常的线粒体成分。
这些在胞外sEV中的线粒体让研究者联想到一种细胞内囊泡—线粒体来源的囊泡（MDV）。MDV是在氧化应激下从线粒体上出芽形成的囊泡，并且这种线粒体质量控制依赖PINK1和Parkin蛋白[6,7]。
那么这些脂肪细胞的线粒体成分是否可能通过MDV传送到sEV分泌到血清中呢？结果表明，adipo-FtMT的脂肪组织确实产生了更多MDV。而在Parkin敲除的脂肪细胞中，其释放的sEV中线粒体成分减少，伴有心肌氧化应激程度降低。
adipo-FtMT的脂肪细胞产生更多MDV
为了在体内让脂肪细胞到心肌MDV转移可视化，研究人员构建在脂肪细胞中选择性表达线粒体的flag标签。经过11周HFD喂养后，小鼠整个血清和心肌中都检测到flag标签。这些结果表明脂肪来源的线粒体可能会整合到心肌中。
最后，研究人员检测脂肪细胞sEV介导的心肌细胞ROS产生在急性心肌缺血再灌注损伤中的作用。令人惊讶的是，与接受PBS的小鼠相比，心肌缺血前注射sEVPA的小鼠心损伤标志物降低，心肌梗死面积减小，心肌肥厚程度更低，且射血分数保留。这些结果表明，脂肪细胞传送到心肌细胞的sEV介导的氧化应激并没有加重心梗，反而让心脏预适应心梗这种急性损伤。
棕榈酸诱导的sEV保护心肌缺血再灌注损伤
综合上述结果，该研究表明，慢性肥胖能量应激会使脂肪细胞释放含受损线粒体的sEV，该sEV进入心肌诱导氧化应激，导致抗氧化反应，从而保护心肌缺血再灌注损伤。
心脏作为全身最重要的器官之一，必然有代偿各种应激的能力，该研究解释了心脏如何感知脂肪功能失调状态，启动防御措施来防止脂质毒性。
同时，该研究也可以部分解释“肥胖悖论”，肥胖患者或通过脂肪细胞与心肌细胞的相互作用，启动心肌的抗氧化反应，从而有更好的短中期心血管预后。
这项研究首次描述了组织间线粒体的功能性转移。通过更深入了解脂肪的应激信号，未来有可能利用该机制改善肥胖和非肥胖人群的心脏健康。
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参考文献：
[1] Crewe C, An YA, Scherer PE. The ominous triad of adipose tissue dysfunction: inflammation, fibrosis, and impaired angiogenesis. J Clin Invest. 2017;127(1):74-82. doi:10.1172/JCI88883
[2] Lavie CJ, Arena R, Alpert MA, Milani RV, Ventura HO. Management of cardiovascular diseases in patients with obesity. Nat Rev Cardiol. 2018;15(1):45-56. doi:10.1038/nrcardio.2017.108
[3] Lavie CJ, McAuley PA, Church TS, Milani RV, Blair SN. Obesity and cardiovascular diseases: implications regarding fitness, fatness, and severity in the obesity paradox. J Am Coll Cardiol. 2014;63(14):1345-1354. doi:10.1016/j.jacc.2014.01.022
[4] Crewe C, Funcke JB, Li S, et al. Extracellular vesicle-based interorgan transport of mitochondria from energetically stressed adipocytes [published online ahead of print, 2021 Aug 17]. Cell Metab. 2021;S1550-4131(21)00365-X. doi:10.1016/j.cmet.2021.08.002
[5] Kusminski CM, Ghaben AL, Morley TS, et al. A Novel Model of Diabetic Complications: Adipocyte Mitochondrial Dysfunction Triggers Massive β-Cell Hyperplasia. Diabetes. 2020;69(3):313-330. doi:10.2337/db19-0327
[6] McLelland GL, Soubannier V, Chen CX, McBride HM, Fon EA. Parkin and PINK1 function in a vesicular trafficking pathway regulating mitochondrial quality control. EMBO J. 2014;33(4):282-295. doi:10.1002/embj.201385902
[7] Soubannier V, McLelland GL, Zunino R, et al. A vesicular transport pathway shuttles cargo from mitochondria to lysosomes. Curr Biol. 2012;22(2):135-141. doi:10.1016/j.cub.2011.11.057
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