为何临床试验大都对脑转移有特殊要求？
病友们在考虑参加某个新药的临床试验时，经常遇上的一个问题是排除标准里的有一个看似很不近人情的要求：
“有脑转移的患者”
或者
“有脑膜转移的患者”
或者
“有中枢神经症状的脑转移患者。
经治疗后稳定数周且不需要使用激素的符合条件”
或者
“有未经治疗的脑转移的患者。
经治疗后稳定数周且不需要使用激素的符合条件”
看到这里，病友们心里的第一个反应是，是这个药物不入脑吗？临床试验的严格要求是不是断了脑转移患者的求生之路？今天我们来了解一下为何临床试验要设定这样一个先决条件，以及遇上类似问题患者应该如何争取获得参加的机会。
脑转移瘤是颅内转移瘤的俗称，指原发于身体其他部位的恶性肿瘤细胞进入颅内的大脑、小脑、脑干（这三个为脑实质）、脑膜层，逐渐增大并形成可见和/或引起相关症状的瘤体。头颅增强核磁是脑转移瘤筛查与疗效监测最佳的检查项目，对于无法进行核磁检查的患者，增强CT可以作为继任的选项。颅内转移瘤分为脑实质转移和脑膜转移，我们平时说到的脑转移其实是在说脑实质转移，包括最常见的大脑转移，不常见的小脑转移，还有罕见的脑干转移，而脑膜转移存在一些独有的特点，近些年脑膜转移的研究才开始，经常在增强核磁上都无法检出的脑膜转移，需要医生依据经验对患者的临床症状推断出脑膜转移，甚至要通过脑脊液检测才确定。
那么，新药的临床试验排除标准里写明“有脑转移的患者”或者“有脑膜转移的患者”是因为这个药物不入脑吗？
这里需要把脑实质转移和脑膜转移分开说，而这种说法的理论根源是“血脑屏障”。
血脑屏障是指脑部毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑部毛细血管进入脑组织，有难有易，有快有慢，还有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象可使脑组织少受甚至不受血液循环中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定与中枢神经细胞的安全，对维持中枢神经系统正常生理功能具有重要的生物学意义。
如果你觉得读完整段话有些深处云山雾绕的仙境之感，我们用一句话回到现实社会：血脑屏障是脑部毛细血管和脑组织细胞之间的“卫兵”，不认识的一概不让通过，拿不准的挨个查身份。
但是，肺癌脑转移瘤的肿瘤细胞体现肺癌原发灶细胞的特性更多，而非脑神经细胞；脑实质内的脑转移瘤要生成自己的血管，按照肿瘤的“意志”，而不是脑部的调控。只有脑膜这个位置，是常规的口服或者静脉药物几乎无法到达的地方，所以产生了鞘内注射化疗药的这种脑膜转移瘤治疗方式，这个我们今天不详说。
针对“药物入脑”这个已经被很多宣传方面的固有思维带跑偏的问题，有一篇专门纠正病友们误区的文章→面对脑转移，你还在根据入脑强弱选药吗？聊聊这些年你面对脑转移的治疗误区
那么，临床试验对脑转移有特殊要求的原因又是什么呢？当前大部分临床试验已经偏向于排除“有中枢神经症状的脑转移患者”或者“有未经治疗的脑转移的患者”，“经治疗后稳定数周且不需要使用激素的符合条件”。而不是直接拒绝全部有脑转移的患者，我们仅就此讨论。
1.从患者的角度来说，出于对患者生存安全的考虑。
2.从试验的角度来说，出于对试验数据获取有效性的考虑。
对于一款新的试验药物，其细胞试验、动物试验等（统称临床前研究）的有效性经过验证之后，临床有效性往往是正需要当前试验验证的。正因如此，医生没有绝对的把握让参加的临床研究的患者达到之前的数据，否则临床研究阶段的意义也就不存在了。脑是人体的神经中枢，脑转移带来的症状如果不经任何处理，可能在患者用药无效的情况下，出现脑转移症状危及生命，因此，临床试验的入排条件经常补充了“经治疗后稳定数周且不需要使用激素的符合条件”，正是让患者在尽可能安全的前提之下，可以得到临床试验新药带来的生存获益，而不是“不戴钢盔就冲进战场”。
那么，如果是符合了其他入排标准要求，仅仅是出现有症状的脑转移的患者，如何在临床试验之前达到既符合参加标准，又尽可能让自己安全呢？脑转移灶的局部放疗是破局的关键棋子。
放疗是肺癌治疗过程中一个无可替代的局部治疗，经常能在关键时刻力挽狂澜，或者在全身治疗过程中锦上添花。别的位置经常是先看看药物效果，除非是骨转移过于疼痛，而脑实质转移灶经常是在发现的时候就有两个是否尽快放疗的因素——脑转移症状和转移位置的进展后风险，这两个因素满足其一的时候，一般主治医生就会给出尽快去放疗科就诊的建议。对于基因选择方面已经是参加临床试验最佳了，例如EGFR 20外显子插入突变考虑入组Amivantamab（JNJ-6372），更是要在关键时刻冲到放疗科，大喊“放我进去！”。
这时候的放疗还应该考虑的因素包括：
数量：多发转移（这个是非常多的，多到数不过来）一般选择全脑放疗，如果有个别较大可能局部适形或调强，当然，还没有多到前面那个程度，如今有射波刀、tomo刀等高精度放疗设备的应用，选择也更多。
大小：当数量较少的时候，脑转移灶的放疗的选择需考虑大小问题。大小适中（0.5-3cm）可以考虑伽马刀，不过要注意的是伽马刀基本上没有给后续再做局部治疗留有余地，所以一定要结合全身的治疗状况考虑；病灶较大（大于3cm）往往选择三维适形或者其他X射线的放疗。
对于一款新的试验药物的数据获取有效性，我们需要结合实际的例子来看。
这是Amivantamab（JNJ-6372）的入排标准：
1.患者必须≥18岁。
2.PS评分0或1。
3.患者必须具有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的NSCLC。患者必须在接受既往转移性疾病治疗后发生进展，不适宜或拒绝所有其他目前可用的治疗选择。
4.患者必须有符合RECIST第1.1版标准的可测量病灶。
5.队列C：患有原发性EGFR突变疾病的患者携带相关的EGFR变异（例如 C797S）所介导的对既往第三代EGFR TKI（例如奥希替尼）治疗耐药。在患有原发性20号外显子插入突变疾病的患者中，既往使用过对20号外显子插入突变疾病公认有效的TKI（例如波齐替尼）治疗后可能引起已知的EGFR变异。
队列D：患者必须既往诊断为EGFR 20号外显子插入突变并且之前没有使用过已知对20号外显子插入突变疾病有效的TKI（例如波齐替尼）治疗。
队列MET-1：具有原发性EGFR突变疾病，且在接受任一EGFR TKI时发生进展后出现MET扩增或突变的患者。
队列MET-2：具有原发性MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的患者。
6.患者必须为既往在接受含铂化疗治疗转移性疾病后疾病进展，或拒绝接受或不耐受含铂化疗的患者。
1.患有无法控制的间发性疾病。
2.在JNJ-61186372首次给药前2周或4个半衰期（以较长者为准）之内接受过化疗、癌症靶向治疗、免疫治疗或试验性抗癌药物治疗。对于半衰期较长的药物，要求距离末次给药的时间最多为4周。既往抗癌疗法的毒性应该已经减轻至基线水平或1级或更低（但脱发［任何等级］、≤2级周围神经病变和使用激素替代疗法可以保持稳定的＜2级的甲状腺功能减退症除外）。
队列C、MET-1和MET-2：既往接受过超过2线的细胞毒性化疗治疗转移性疾病（不包括维持治疗）。
队列D：既往接受过对EGFR 20号外显子插入突变有活性作用的EGFR TKI治疗（例如，波齐替尼）。
3.具有未治疗脑转移的患者。具有接受过治疗的转移且临床稳定和无症状至少2周的患者，如果在研究治疗开始之前停止治疗或接受低剂量皮质类固醇治疗（≤10 mg泼尼松或等效药物）至少2周，则合格。
4.患者在筛选前3年内患有除研究中的疾病以外的恶性肿瘤病史。
5.具有临床显著心血管疾病病史。
6.患者患有软脑膜疾病。
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有这么几个问题会因为没有控制的脑转移而受影响。
1.PS评分，相同的PS评分之下，如果不考虑脑转移因素，很可能脑转移的分配并不均匀，导致脑转移的症状可能成为干扰评估的因素。
2.可测量病灶，如果有未经控制的脑转移，那么治疗过程中，测量与不测量脑转移都会引起尴尬，脑转移灶呈现和肺部病灶异质性的问题在现实中很常见了，无症状或者经治疗后稳定则可以规避这个问题。
3.有症状的脑转移如果经常需要激素治疗，可能干扰疗效。尽管脑转移水肿的激素对症治疗是为了缓解症状和协助脱水，但激素的长期使用会干扰内分泌和免疫力，从而影响治疗，让有激素治疗的脑转移患者、没有激素治疗的脑转移患者、没有脑转移的患者在同一药物之下有了不同的基础情况。
4.预计生存期，如果患者带着一个未经控制的、有中枢症状脑转移，在完成入组筛查过程中没有有效的治疗控制，预计生存期这个已经无法评估或者直接不合格了。
由此可见，从对患者安全有利和对试验数据有效的两个角度，都需要对脑转移的要求特殊化，而其他条件符合，唯独有脑转移拦路的患者，就需要求助放疗科来清除参加临床入组的障碍。