带你了解新型生物标志物人附睾蛋白４

一、HE4生物学特性

人附睾蛋白4（Human Epididymis Protein 4，HE4）属于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，具有胰蛋白酶抑制剂的特性。HE4基因位于人类基因组染色体20q12-13.1，编码一个13 kDa的蛋白，在其成熟的糖基化形成时，蛋白可达20kDa-25kDa，并且包括含有两个WFDC结构域的一条单链。

二、HE4生物学功能

1、HE4表达的蛋白与细胞外蛋白酶抑制剂有高度同源性，同时有WFDC2结构的其他蛋白如Elafin等也都属于蛋白酶抑制剂，故HE4可能也是蛋白酶抑制剂，但至今尚无直接证据证实，还需学者进一步研究。

2、WAP家族研究最多的两种物质SLPI和Elafin都有抗蛋白酶活性，两者均含有WAP结构域，其主要功能是参与呼吸系统的固有免疫反应，抑制炎性细胞分泌蛋白酶。此外，WFDC2还是天然免疫防御功能一个重要的组成部分，HE4分子结构中含有2个WAP结构域，故HE4可能也具有免疫调节作用。

3、精子在附睾管转运成熟的过程中，附睾管中的糖蛋白会被附睾分泌蛋白中具有抑制顶体作用的蛋白酶酵解加工，而这些蛋白酶与HE4结构相似，同时在精子进入女性生殖道后，其顶体部分的HE4抗肽抗血清反应有减弱趋势，故推测HE4在精子成熟过程中发挥重要功能。

三、HE4临床应用

1、在卵巢癌患者血清及组织中表达及意义

最新研究提示HE4可作为卵巢癌预后和监测疾病复发的指标。筛查HE4可以提高患者生存率，卵巢癌患者术后行常规化疗，HE4和CA125水平在卵巢癌患者的诊治过程中具有较强的相关性，血清HE4水平可作为评判卵巢癌疗效的肿瘤标记物。Trudel等人对136例卵巢癌患者进行研究发现，术前检测血清HE4水平可作为评价卵巢癌预后和病情转归的重要手段[表1]。HE4能增加CA125在预测卵巢恶性肿瘤风险的敏感性，两者联合是早期发现复发情况和监测治疗反应一种有效的工具。故血清HE4水平与卵巢癌的预后有一定关系，可作为临床监测卵巢癌复发的标记物。

2、在子宫内膜癌患者血清及组织中的表达及临床意义

子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，老年女性为多发人群，但是近来有逐渐年轻化的趋势，及时发现早期干预能改善其预后，提高5年生存率。有文献报道在子宫内膜癌的初始阶段，HE4相对于CA125 更容易产生并进入周围血液，所以血清HE4敏感性较CA125为高，从而表明HE4可以作为子宫内膜癌早期筛查指标。周哲等研究显示，子宫内膜癌患者血清及组织HE4的表达分别在不同临床分期、肿瘤的分化程度、病灶 范围大小、肌层浸润程度及淋巴结是否转移方面进行比较，差异有统计学意义(P<0.05)[表2]。故HE4在子宫内膜癌的发生发展中起到重要作用，血清HE4的测定有助于子宫内膜癌的辅助诊断、病情 评估、治疗决策及预后判断。

3、在肺癌患者血清及组织中表达及意义

在呼吸系统中，HE4在正常口腔上皮细胞、鼻咽，特别是气管中高表达，但在正常肺组织中的表达水平高低尚有争议。血清HE4表达水平受年龄以及吸烟状况影响，并与这两者成正相关性。Yamashita等利用免疫测定技术分别对102例经病理确诊为原发性肺腺癌、16例肺部良性疾病及58例健康志愿者血清中HE4浓度进行检测，结果表明肺癌患者血清中HE4水平明显较良性组及健康组升高，差异有统计学意义（P＜0.000,1），血清HE4诊断肺癌的曲线下面积0.825[图1]，当血清HE4含量的临界值为50.3 pmmol/L时，诊断的敏感度特异度分别为74.5%和81%，肺癌患者血清HE4明显高于正常对照，HE4可作为肺癌诊断和随访的新指标。

4、HE4对急性心力衰竭患者预后的预测价值

HE4作为一种分泌型蛋白，其具有免疫调节以及抑制细胞增殖的作用。同该蛋白的序列与蛋白激酶抑制剂的序列大致一致，可以抑制基质蛋白激酶的活性从而使Ⅰ型胶原降解减少，加重纤维化，提示其在纤维化的过程中也扮演着重要的角色。2013年deBoer等对567例急性心力衰竭患者进行研究，结果表明HE4可以很好地独立预测急性心力衰竭的预后。2017年国内刘琳等人对178例急性心力衰竭患者进行研究，研究表明：HE4在急性心力衰竭患者中明显升高，且随着心功能分级的恶化加重进一步升高，进一步分析发现，HE4可以独立预测急性心力衰竭患者的预后，HE4> 7.5ng/ml患者死亡和因心力衰竭再入院的风险是HE4≤ 7.5ng/ml患者的7.12倍[表3]。综上所述，HE4作为心力衰竭一个新的标志物，能够反映急性心力衰竭的严重程度，并可以预测急性心力衰竭患者的预后，具有一定临床应用价值 。

5、HE4在慢性肾脏病患者中的临床意义

2013年Lebleu等在研究中表明HE4在肾脏纤维化和肾脏病患者血清中增强表达，在肾纤维化组织重塑过程中作为蛋白酶抑制剂起到了调节作用，表明HE4是肾脏纤维化的生物标志物。2017年李安平等人研究显示:血清HE4水平在非肿瘤CKD患者中明显升高，并随着CKD分期的加重各期的平均水平增加，其水平在各期间差异均有统计学意义[表4]。血清HE4水平与Scr水平呈正相关，说明HE4升高的程度与肾功能损害的严重程度密切相关。在肾功能没有明显改变的CKD1期，HE4水平即明显高于健康对照组，说明在肾功能损伤的早期，HE4就已经有升高的趋势，考虑可将其作为早期肾损害的辅助诊断指标，监测病情变化的指标。

四、总结

Kirchhoff等学者在1991年通过cDNA筛检在附睾组织中发现HE4。Bingle等学者通过Northern杂交方法在肺、肾及唾液腺中均发现了HE4 mRNA的表达。之后，有学者证实，HE4在卵巢癌组织中过表达。在卵巢癌患者血清中也可以检测到高水平的分泌型HE4。2008年美国FDA批准血清ELISA检测HE4作为辅助诊断卵巢癌的指标之一。Galgano等对175例肿瘤患者进行分析，发现HE4基因在卵巢浆液性癌中表达最高，在肺腺癌、乳腺癌、移行细胞癌及胰腺癌中中等甚至强阳性表达。

随着研究的深入和HE4在临床诊疗中应用的增加，HE4在体内的生物学变异也引起了越来越多的关注。HE4作为一个新型生物标志物能在多种肿瘤中高表达，故肿瘤标志物联合检测能够提高诊断疾病的敏感性和特异性，这也是癌症筛查的一种策略。相信HE4在未来的临床应用中对疾病的早期诊断、鉴别诊断、治疗监测、风险评估等可起到至关重要的作用。

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