利用导向的亲核钯化反应策略实现非共轭烯烃的[3+2]环化反应
2,3-二氢苯并呋喃和吲哚啉类骨架是药物和天然产物的重要结构单元，因此探索其高效合成具有重要的意义。最近，美国辉瑞肿瘤药物化学部Indrawan J. McAlpine、匹兹堡大学刘鹏教授、斯克里普斯研究所Keary M. Engle教授联合报道了二价钯催化的非共轭的烯基酰胺和邻碘苯胺（酚）的[3+2]环化反应。相关成果发表在Nature Communications 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-20182-4上（Fig. 1）。
Fig. 1
（图片来源：Nature Communications）
作者以含有8-氨基喹啉（AQ）的烯基酰胺类化合物1a作为模板底物，2-碘苯酚2aa作为偶联部分进行条件优化。经过一系列条件筛选，作者发现使用Pd(OAc)2（5 mol%）作为催化剂，K2CO3（1.0 equiv）作碱，HFIP（1.0 M）作溶剂，在80°C空气氛围下即可以96%的产率得到产物3aa。
在确立了最优条件后，作者对不同取代的邻碘苯酚进行底物适应性研究（Table 1）。结果发现，2上连有吸电子基或给电子基时，都可以以较好的产率得到相应的产物（3ab-3af，3ai）。值得注意的是，卤原子也可以兼容此反应，这为后续的合成转化提供了方便。只是当苯环4号位上连有强吸电子基的时候，产率有所降低（3ag，3ah）。
接下来，作者对邻碘苯胺类化合物的适应性进行探索（Table 1）。当使用没有保护基的胺作为底物时，只需要将体系的浓度降低至0.5 M就可以得到更高的产率。当底物连有吸电子基的时候，展现出较好的反应性。值得注意的是，邻溴苯胺类底物也可以实现此类转化，以66%的产率得到产物3bh。
鉴于氮杂吲哚类结构在药物化学中的重要性，作者又对胺基和碘原子取代的吡啶类化合物进行探索（Table 1）。重要的是，相对于氮杂吲哚的合成，氮杂吲哚啉的合成很少引起重视，主要是由于氮原子的碱性以及配位能力可能会成为Pd(II)催化反应的挑战。值得高兴的是，作者发展出的体系可以实现一系列氮杂吲哚啉的合成，特别是在碘原子的邻位含氟原子的底物也可以实现转化，以49%的产率得到产物3br。除此之外，作者对N原子的取代基效应进行考察，各种取代基，如Ts, Ac, Me, Bn等都可以兼容（3bt-3by）。特别需要指出的是，一系列碳桥连的原料也可以实现此类转化，以62%-96%的产率得到产物6a-6c。
（图片来源：Nature Communications）
最后作者尝试对此反应体系中各种不同烯烃的兼容性进行探索（Table 2）。实验表明，一系列取代的烯烃均可以良好地兼容此反应体系，以较高的产率得到相应的产物。值得注意的是，使用含有手性中心的原料参与反应，在降低反应温度至40 ℃时，可以以>99%的ee值得到手性保持的产物4ja。
（图片来源：Nature Communications）
接下来作者进行了克级合成实验（Fig. 2a）以及导向基团脱除实验（Fig. 2b），均得到了理想的结果。此外作者还对反应机理进行了初步探索。作者认为，此转化主要经历了烯烃配位、亲核钯化、分子内氧化加成以及还原消除等过程（Fig. 2c）。为了判断反应是否有可能有其它反应路径，作者利用8a作为原料并未得到产物3aa，而原料全部回收，这说明8a并非反应的中间体（Fig. 2d）。此外作者设计控制实验，得出从烷基钯物种到C(sp3)–O键的形成过程是可逆的，而从烷基钯物种经历的氧化加成和β–O消除过程有着相似的能垒（Fig. 2e）。作者还进行了竞争实验，证明了含有给电子基团的原料有助于产物的生成（Fig. 2f）。
（图片来源：Nature Communications）
最后，作者对此反应进行了DFT计算研究，计算结果表明预测的主要非对映异构体产物及选择性与实验结果一致（Fig. 3）。
（图片来源：Nature Communications）
总结：辉瑞肿瘤药物化学部Indrawan J. McAlpine、匹兹堡大学刘鹏教授、美国斯克里普斯研究所Keary M. Engle教授联合报道了利用导向亲核钯化策略实现非共轭烯烃的[3+2]环化反应。反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性，可实现多种取代的2,3-二氢苯并呋喃和吲哚啉的合成。控制实验和DFT计算表明反应经历了烯烃配位、导向氧钯化、分子内氧化加成以及还原消除等过程。