黑色素瘤原来有这么多靶点可用，你了解吗？
随着免疫及靶向治疗的发展，黑色素瘤治疗也逐渐由以前的达卡巴嗪、替莫唑胺等化疗方案转为无化疗时代，目前首选治疗方案是免疫抑制剂或靶向治疗，均能达到不错的疗效，但是目前临床对于黑色素瘤的靶点应用并不是很透彻，下面以案例的形式为大家介绍几个有实际应用效果的可造靶点，供大家参考。
一
1例BRAF+MEK抑制剂治疗BRAF突变的不可切除胆囊恶性黑色素瘤
（1）病情介绍
一名58岁男性患者因恶心、呕吐和腹痛至医院就诊，实验室检查示直接胆红素和碱性磷酸酶水平升高、转氨酶升高，腹部超声示胆石症伴胆囊扩张(12.1×5.5×6.7cm)和胆总管扩张(10 Mm)，活检免疫分析诊断为胆囊恶性黑色素瘤，CT提示有多个淋巴结转移。
（2）治疗经过
病人随后接受纳武单抗(Opdivo)单药治疗（3毫克/千克，每2周），3个周期后因2级肝毒性停药，PET分析显示有广泛的淋巴结转移，基因检测结果发现BRAF V600E突变，患者接受BRAF抑制剂 达拉非尼（150毫克，每日两次）+ MEK抑制剂曲美替尼（2mg，每日）联合治疗。经过2个月的靶向治疗后，CT扫描显示胆囊病灶和相关淋巴结病灶减小。5个月后PET扫描显示淋巴结的代谢活性明显下降、大小明显缩小。治疗8个月后CT扫描提示腹部淋巴结病完全消退，无转移迹象。患者随后行胆囊切除术和肝门静脉淋巴结切除术，病理活检示胆囊内无残留黑色素瘤，所有经解剖的淋巴结均未见黑色素瘤浸润。
A和B为治疗前：有广泛的腹腔内淋巴结肿大；C和D为经过2个月的达拉非尼+曲美替尼治疗后，淋巴结显著缩小。
靶向治疗前后5个月PET-CT图像对比：上面的为治疗前、下面的为5个月靶向治疗后。
截止发表时，病人情况良好，在被诊断为黑色素瘤后已存活26个月，并已无病生存14个月。
（目前针对BRAF突变有相应的临床试验在招募，方案MEK抑制剂+维莫非尼，感兴趣可参加）
二
对于NRAS驱动的儿童原发性中枢神经系统黑色素瘤，MEK抑制剂有效改善症状
儿童原发性中枢神经系统黑色素瘤比较罕见罕见，但80%的患者都存在NRAS基因突变，系统治疗方案主要包括达卡巴嗪、伊匹单抗和西罗莫司，但疗效欠佳。由于NRAS突变不适合使用选择性BRAF抑制剂，因此抑制MAPK靶向通路是一种可能的选择。本案例介绍一下相关的研究。
该试验入组了4名原发性中枢神经系统黑色素瘤儿童，使用MEK抑制剂曲美替尼进行治疗，方案为：2名初始剂量为0.0125 mg/kg，每天；在进行第一阶段研究确定剂量每天0.025毫克/千克时，增加2名患者予高剂量。
在所有四个病人中，症状和体征都有了客观的改善。第一个患者从开始治疗后第21天开始恢复了双上肢的少量运动，但治疗约2个月后瘫痪，有限症状改善持续了4周。在治疗49天后停药并于10天后死亡；第二个患者在开始治疗的几天内出现了改善，癫痫也停止发作，并慢慢停止抗癫痫药物和口服类固醇药物治疗，并且还客观地恢复了上肢和下肢的力量。但7周后MRI上呈现癫痫状态和疾病进展的证据，随后于第54天停药，3周后死亡；第三个胡前者在发病早期就开始用曲美替尼治疗，56天的治疗后症状改善，139天后进一步的MRI检查仍显示病情稳定，这个病人一共达到9个月无症状期，但随后由于临床和放射学疾病进展停药，三周后脊髓受压死亡；第四个患者无皮肤受累，但软脑膜黑色素瘤与其他病例无明显区别，在病情迅速发展前两个月内无症状，停药后一周后死亡。
入组的四名患者详细信息
（目前针对NRAS突变有相应的临床试验在招募，方案MEK抑制剂，感兴趣可参加）
四
伊马替尼后线治疗晚期黑色素瘤
约有3%的黑色素瘤患者会检出c-kit突变，但目前治疗方案不多，c-kit抑制剂伊马替尼和尼洛替尼是潜在的选择。迄今为止，仅有少量数据显示了这两种药物在晚期黑色素瘤中的顺序抑制作用。本文报告的一个案例是关于伊马替尼治疗尼洛替尼耐药后的C-Kit突变的恶性黑色素瘤患者疗效分析。
一位56岁的女性患者在溃疡性腺泡性黑色素瘤切除术后一年后因局部复发至医院就诊，淋巴结病理基因检测分析示13外显子上的C-kit突变。随后入组临床试验接受 2mg，Allovectin-7治疗，4个月后因疾病进展入组另一临床试验（比较达卡巴嗪与尼洛替尼疗效），患者首先接受了12周达卡巴嗪治疗（850 mg/m2，每三周），然后交叉至尼洛替尼组治疗（400毫克，每天两次）。 由于脂肪酶和淀粉酶增加，剂量减少至200mg，每日一次，持续5周并且中断一周治疗。随后由于肺部疾病进展出组试验。
随后患者接受了伊匹单抗治疗:3mg/kg每3周一次，但检查显示明显的疾病进展，停药后接受了伊马替尼（800mg，每日一次）治疗，影像学检查提示症状有缓解（2012年5月至2013年3月），但2012年10月出现了新的脑转移瘤，采用全脑放射治疗后稳定了6个月，于2013年3月和4月两次癫痫发作，最终于2013年5月死亡。
在本案例中，患者相继使用了多种治疗方案均失败了(Allovectin-7、达卡巴嗪、尼洛替尼等）。在伊马替尼治疗68周期间，出现了一定程度的疾病缓解，虽然病人在尼洛替尼的治疗中经历了需要减少剂量的不良事件，但耐受性很好。可以看出C-kit突变的黑色素瘤患者使用伊马替尼治疗可从使用尼洛替尼和伊匹单抗耐药后获益，这提示伊马替尼可能是治疗c-kit突变性黑色素瘤的一种可行的治疗策略，但是还需要进一步的研究经行评估。
参考：
1.Successful treatment with imatinib after nilotinib and ipilimumab in a c-kit-mutated advanced melanoma patient: a case report
2.MEK inhibition appears to improve symptom control in primary NRAS-driven CNS melanoma in children
3.Pathological complete response induced by neoadjuvant treatment using BRAF and MEK inhibitors in a patient with unresectable BRAF V600E-mutant malignant melanoma of the gallbladder