W14th l 2020甲状腺毒症的临床表现**
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Endocrine Notes
甲状腺毒症的临床表现
W14th l Diseases 2020 l 12-1
陈康 编译
患者甲状腺毒症病因的一个非常重要的临床线索是症状的持续时间。甲状腺功能亢进症患者通常在就诊前几个月就有表现，但由于甲状腺激素的每周的增幅可能很小，因此当患者注意到时，疾病的影响可能已变得相当严重。此外，患者通常会将症状归因于其他原因；例如，他们可能将其疲劳归因于家庭或工作，将热不耐受归因于天气，将体重减轻归因于有效的节食，将呼吸困难和心悸归因于缺乏锻炼。另一方面，甲状腺炎所致甲状腺毒症患者通常可准确确定其症状发作的日期，通常为就诊前一个月以内，这可从几天至几周内向循环中释放相当于30-60天甲状腺激素供应的效应中预期。因此，确定时间顺序以及症状谱是问诊过程的一个重要目标。
另一个一般特征是，甲状腺毒症的症状和体征在年轻患者中比在老年患者中更容易识别。术语掩蔽性（masked，或隐匿性）或淡漠性甲状腺毒症（apathetic thyrotoxicosis）用于描述有时见于老年人的综合征，可表现为充血性心力衰竭伴心律失常或不明原因的体重减轻，但无食欲增加和其他年轻患者的典型症状和体征。
目前，敏感性血清TSH测定(对轻症患者甲状腺激素过量也可靠的指标)已经在临床普及，使长期甲状腺毒症的更经典和严重表现逐渐减少。事实上，一个持续存在争议的领域是如何积极治疗被称为“亚临床甲状腺功能亢进症（subclinical hyperthyroidism）”的疾病。亚临床甲状腺功能亢进症是一种生化诊断，其中血清TSH水平低于正常值伴有正常的游离甲状腺激素浓度。尽管如此，经典表现仍很常见，会体现出甲状腺激素过多的多效性生理效应，如果未被识别，可进展至危及生命的严重程度，但甲状腺功能亢进通常是一种良性疾病(加速性甲状腺功能亢进)。后文会回顾甲状腺激素过量最重要表现的病理生理学。
心血管系统
甲状腺毒症患者心血管功能的改变，部分是由于高代谢导致的循环需求增加以及产生的多余热量散热的需要（ER.2005; 26(5): 704–728）。休息时，外周血管阻力降低，心输出量增加，这是由于心率首先增加，以及疾病更严重时搏出量增加的结果。甲状腺激素过量也会对心脏收缩产生直接的促离子转移（ionotropic effect）效应，这种效应是由α-肌球蛋白与β-肌球蛋白重链表达比率的增加所介导的。心动过速实际上总是存在，并且是由于交感神经张力增加和迷走神经张力降低的组合造成的。脉压扩大是由于收缩压增加和由阻力降低引起的舒张压降低。阻力降低是由于通过PI3K/AKT信号通路产生的一氧化氮增加。收缩力增加常被患者感觉为心悸，在检查或触诊心前区时明显。由于心尖搏动趋弥漫和增强，心脏可能看起来增大，超声心动图可能显示心室质量增加。此外，射血前期（左室）缩短，射血前期与左心室射血时间的比值降低。
心音增强，尤其是S1，还可听到沿胸骨左缘的收缩期杂音，类似胸膜摩擦声(Means-Lerman摩擦音)。当正常代谢状态恢复时，这些表现会减弱。二尖瓣脱垂在Graves病或桥本病中比在正常人群中更常见并且被认为是自身免疫性疾病（Cardiology.1988;75(4):269–273）。
心律失常几乎总是室上性的，尤其是在较年轻的患者中。2%-20%的甲状腺毒症患者有心房颤动，约15%的其他原因不明的心房颤动患者有甲状腺毒症（ER.2005;26(5):704–728）这可能是由甲状腺激素过量或通过激活β1肾上腺素能受体的自身抗体直接引起的。在Framingham队列中，TSH水平受到抑制的60岁以上的个体发生心房颤动的风险是血清TSH值正常的个体的2.8倍（NEJM. 1994;331(19):1249–1252），这一发现已得到广泛证实（JAMA. 2006;295(9):1033–1041）。
如果甲状腺毒症患者没有或既往没有出现心力衰竭，则足以应对标准工作负荷或代谢挑战增加的心血管输出。因此，在大多数无潜在心脏病的患者中，心脏功能得以维持。无心力衰竭时可出现轻度外周水肿。心力衰竭本身通常(但不总是)发生于已有心脏病的患者，因此更常见于老年人，但在甲状腺毒症缓解之前，可能无法确定是否存在潜在的心脏病。房颤会降低心脏对循环需求增加的反应效率，并可能导致心力衰竭（Am J Med. 2014;127(8):691–698）。当存在甲状腺毒症时，通常不建议尝试将房颤转变或减弱为窦性心律，因为约60%的患者在治疗后会自发恢复窦性心律，大多数在4个月内。虽然血栓栓塞在50岁以下甲状腺毒症患者中并不常见，但考虑到栓塞事件的额外风险和治疗风险，在此类患者中应潜在地考虑抗凝治疗的决定（Tex Heart Inst J. 2011; 38(3): 225–228）。甲状腺毒症诱导的房颤患者的药物或电复律通常在一年后仍能成功（Eur Heart J. 2000; 21(4): 327–333）。
蛋白质、碳水化合物和脂质代谢
代谢和产热的刺激反映在食欲增加和热不耐受上，但少数表现为基础体温升高（Physiol Rev. 2006; 86(2): 435–464）。尽管食物摄入量增加，但根据代谢增加的程度，经常会出现慢性热量和营养不足的状态。蛋白质的合成和降解速率均增加，后者的增加程度高于前者，导致严重甲状腺毒症中组织蛋白净减少，表现为体重减轻、肌肉消耗、近端肌无力，甚至轻度低白蛋白血症。已有糖尿病可能加重，其中一个原因是胰岛素转换加快。在甲状腺毒症中，脂肪生成和脂肪分解均增加，但净效应是脂肪分解，表现为游离脂肪酸和甘油的血浆浓度增加，血清胆固醇水平降低；甘油三酯水平通常稍降低。对空腹或儿茶酚胺有反应的游离脂肪酸的动员和氧化增强是由于甲状腺激素对脂肪分解途径的增强，包括它们对肝脏中线粒体β氧化的影响（Physiol Rev. 2006; 86(2): 435–464；JCI. 2012; 122(7): 2428–2438）。
交感神经系统与儿茶酚胺
甲状腺毒症和交感神经系统激活的许多表现相似。尽管如此，甲状腺毒症患者的肾上腺素和去甲肾上腺素血浆浓度及其在尿中的排泄及其代谢产物浓度并未增加，甲状腺激素的作用与儿茶酚胺的作用不同，但具有相似性和相加性。β-肾上腺素能阻滞对甲状腺功能亢进患者心功能的改善，导致了交感神经张力增加或对交感神经系统的心脏敏感性增加的概念（EJE. 2004; 150(6): 757–762.）。对后者的支持是在转基因小鼠中的结果，其中心脏中2型脱碘酶的过表达增加心肌T3，并且由于G蛋白的改变，心肌细胞中对去甲肾上腺素的环磷酸腺苷(cAMP)反应增加（Mol Endocrinol. 2004; 18(7): 1840–1849；Metabolism. 2000; 49(2): 275–279）。然而，在小鼠模型中，甲状腺激素对心脏的刺激不需要β-肾上腺素能受体，因此甲状腺功能亢进症中的β-肾上腺素能阻断很可能仅影响疾病的一部分。白色脂肪细胞中的肾上腺素能信号需要仍然完整的甲状腺激素信号通路才能导致脂肪分解，棕色脂肪细胞中的UCP1需要通过肾上腺素能信号通路诱导（JCI. 2012; 122(9): 3035–3043；Endocrinology. 2010; 151(1): 432–440）。
神经系统
甲状腺毒症中神经系统功能的改变表现为神经敏感、情绪不稳定和运动过度。疲劳可能是由于肌肉无力和常见的失眠造成的。情绪不稳定很常见，在极少数情况下，精神障碍可能很严重；可能出现躁狂抑郁、分裂样或偏执反应。甲状腺毒症患者的运动亢进是特征性的，可能表现到患者几乎飘忽的程度。在访视或就诊过程中，患者会频繁变换体位，行动快速、急促、夸张，且常常毫无目的。在这些表现更为严重的儿童中，无法集中注意力可能导致学校表现恶化，提示注意力缺陷多动障碍。手、舌或轻微闭合的眼睑可有轻微震颤。脑电图显示快波活动（fast waveactivity）增加，痉挛性疾病（convulsive disorders）患者的发作频率增加。
肌肉
虚弱和易疲劳通常不伴有肌肉疾病的客观证据，与体重减轻相关的全身性消瘦除外。四肢近端肌无力最为突出，导致爬楼梯困难或某些仅需要最小化的行动努力如使用吹风机或提举婴儿等而感到疲劳。近端肌肉萎缩可能与总体体重减轻不成比例(通常称为甲状腺毒症肌病，thyrotoxic myopathy)。在最严重的形式中，肌病可能累及四肢远端肌肉以及躯干和面部肌肉。虽然眼肌肌病并不常见，但该疾病可能类似重症肌无力或眼肌肌无力（ETJ. 2013; 2(1): 3–13；Thyroid. 2000; 10(9): 799–802；Curr Osteoporos Rep. 2009; 7(2): 47–52；Biochim Biophys Acta. 2013; 1830(7): 3979–3986）。当正常代谢状态恢复时，肌肉力量恢复正常，但肌肉质量恢复需要更长时间。
约3%-5%的重症肌无力患者发生Graves病，约1%的Graves病患者发生重症肌无力。TSH和乙酰胆碱受体特异性抗体和T细胞参与了这两种疾病的发病机制（Neuromuscul Disord. 2005; 15(1): 17–23）。与甲状腺毒症肌病不同，重症肌无力与Graves病的相关性具有明显的女性优势。甲状腺毒症及其缓解对重症肌无力病程的影响各不相同，但在大多数情况下，重症肌无力在甲状腺毒症状态下加重，当正常代谢状态恢复时改善。一种主要影响眼眶肌的肌无力也可能更常见于Graves病患者，需要通过明显不同程度的双侧上睑下垂来与GO区分（Thyroid. 2000; 10(9): 799–802）。
低钾型周期性麻痹可能与甲状腺毒症同时发生，后者加重其严重程度。这两种疾病共存在亚洲和拉丁美洲男性中尤为常见（J Emerg Med. 1999; 17(1): 43–45；JCEM. 2002; 87(11): 4881–4884）。
眼
上眼睑和/或下眼睑都有一定程度的回缩，明显表现为任一眼睑与角膜缘之间存在巩膜缘，这在所有形式的甲状腺毒症中均可见，无论潜在原因如何，并且是导致患者典型凝视的原因。同样常见的是眼睑滞后(当要求患者将视线缓慢向下移动时，上眼睑落后于眼球的现象)或眼球滞后(当患者抬头时，眼睛落后于上眼睑)。这些眼部表现似乎是肾上腺素能紧张增加的结果。重要的是要区分这些体征(可能在所有形式的甲状腺毒症中出现)与浸润性自身免疫性眼眶病(与Graves病相关，将在后文描述)的体征。
皮肤和毛发
长期甲状腺毒症患者最具特征性的变化是皮肤血管扩张和出汗过多引起的皮肤温暖湿润感。肘部可能光滑且呈粉红色，面色发红，患者容易脸红。手掌红斑可能类似于肝掌(手掌红斑)，可能存在毛细血管扩张。头发细而易碎，脱发可能会增加。指甲通常软易碎。一个特征性但不常见的发现是Plummer指甲，即甲松离（onycholysis），通常累及第四和第五手指。白癜风是另一种自身免疫性疾病，多见于自身免疫性甲状腺疾病患者。
呼吸系统
呼吸困难在严重甲状腺毒症中很常见，有多种因素可能导致这种情况。肺活量通常会降低，主要是由于呼吸肌无力。运动时，通气量的增加与摄氧量的增加不成比例，但肺的弥散能力正常。由于甲状腺毒症相关的耗氧量普遍增加，慢性肺部疾病患者如果出现甲状腺毒症，病情可能会严重恶化。
消化系统
食欲增加很常见，但在轻度疾病患者中通常未见。在更严重的疾病中，增加的食物摄入不足以满足增加的热量需求，体重以可变的速度下降。更常见的情况是，患者会报告称，在以往失败的体重控制尝试中（近期）取得可喜的成功。排便频率增加；腹泻，虽然罕见，也可能是一个问题。甲状腺毒症患者胃排空和肠动力增加似乎是脂肪吸收轻微不良的原因，当正常代谢状态恢复时，这些功能恢复正常。乳糜泻和Graves病并存的情况比以往想象的更常见，恶性贫血的患病率也有所增加。可出现肝功能障碍，尤其是甲状腺毒症严重时；低蛋白血症和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和骨或肝碱性磷酸酶水平升高可能升高。在对可能因充血性心力衰竭而恶化的Graves病患者进行成功治疗之前，进行性肝肿大和黄疸是死亡原因之一。
骨骼系统:钙和磷的代谢
甲状腺毒症通常与尿和粪便中钙和磷的排泄增加有关；这伴随着骨转换的增加和骨的净脱矿质，这一点在常规骨密度测定中可证明；偶尔伴有病理性骨折，尤其是老年女性（ETJ. 2013; 2(1): 3–13；Thyroid. 2004; 14(9): 789–791；Thyroid. 1994; 4(2): 179–182；CE. 1993; 38(3): 283–286；J Bone Miner Res. 2014; 29(9): 2040–2050；JCI. 1976; 58(3): 529–534）。
在这种情况下，病理变化不定，可能包括纤维性骨炎、骨软化症或骨质疏松症，很可能随维生素D状态而变化。在甲状腺毒症中，胶原分解产物(teleopeptides)的尿排泄增加。动力学研究表明，可交换性钙池增加，骨吸收和增生加速，尤其是前者。甲状腺激素(T3)已被证明可通过其核受体加速破骨细胞的活性，并有助于解释这些广泛的变化（JCI.1976; 58(3): 529–534；ETJ. 2013; 2(1): 3–13；Biochim Biophys Acta. 2013; 1830(7): 3979–3986）。一些数据表明，TSH本身可能具有局部作用，这通常可以平衡甲状腺激素对破骨细胞的作用并增强成骨细胞的活性（Curr Osteoporos Rep. 2009; 7(2): 47–52；Cell. 2003; 115(2): 151–162；JCI. 2012; 122(10): 3737–3741）。甲状腺功能亢进症中不存在TSH的这种作用，从而加重甲状腺激素的作用。然而，并不是所有的模型都概括了这些发现，综合来看，甲状腺激素水平过高可能对骨密度有更深远的影响（Mol Endocrinol. 2007; 21(5): 1095–1107）。随着甲状腺毒症的治疗，许多较年轻患者的骨密度可能恢复正常，但并非所有患者（J Intern Med. 1995; 237(3): 241–247）。然而，绝经后妇女的骨密度可能加速降低，需要治疗。关于甲状腺癌患者TSH抑制治疗诱导骨密度降低的问题，存在很多争议。可以说，绝经后而非绝经前服用TSH抑制剂量甲状腺激素的妇女有骨质减少的风险，需要用钙和维生素D进行预防或采取更积极的方法（EJE. 1994; 130(4): 350–356；Ann Intern Med. 2001; 134(7): 561–568.）。在低风险患者中是否放松TSH抑制的决策可能受其骨状况的影响。
出于同样的原因，严重甲状腺毒症患者可能会出现高钙血症。高达27%的患者血清总钙浓度升高，47%的患者血清离子钙升高。热不稳定血清碱性磷酸酶和骨钙素的浓度也经常升高。这些结果与原发性甲状旁腺功能亢进相似，但大多数患者血清中甲状旁腺激素浓度较低-正常。真正的原发性甲状旁腺功能亢进症和甲状腺毒症有时并存。在甲状腺毒症患者中，血浆25-羟基胆钙化醇水平降低，这种改变可能导致某些患者中观察到的肠道钙吸收减少和骨软化症。
肾功能:水和电解质代谢
甲状腺毒症本身不产生与尿路相关的症状，但可能导致轻度多尿症和夜尿增加。然而，肾血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收和分泌最大值均增加。总交换性钾减少，可能是由于瘦体重减少，但电解质正常，除非发生低钾性周期性麻痹。
造血系统
根据常用指标判断，红细胞通常正常，但红细胞量增加。红细胞生成增加是由于甲状腺激素对红系骨髓的直接影响，因为甲状腺激素受体α(trα)突变的患者患有继发于红细胞生成缺陷的轻度贫血（JCEM. 2017; 102(9): 3517–3525）。还会出现血浆量的平行增加，结果导致甲状腺功能亢进患者的血细胞比容正常。
大约3%的Graves病患者患有恶性贫血，另有3%的患者具有固有因子抗体，但维生素B12吸收正常。Graves病患者也可能存在抗胃壁细胞自身抗体，对维生素B12和叶酸的需求似乎增加。由于中性粒细胞数量减少，总白细胞计数通常较低。绝对淋巴细胞计数正常或增加，导致相对淋巴细胞增多。单核细胞和嗜酸性粒细胞的数量也可能增加。约10%的患者出现脾肿大，胸腺肿大在Graves病中很常见（JEI. 2014; 37(12): 1175–1179）。后者可表现为纵隔肿块。胸腺增生也可因甲状腺毒症所致，因为有时在接受过量外源性T4抑制的患者中可见该病（JEI. 2005; 28(11): 1024–1028）。
血小板水平和内在凝血机制正常，但治疗甲状腺毒症时，因子VIII的浓度经常升高并恢复正常。维生素K依赖性凝血因子尽管有所增加，但由于清除加速，对华法林的敏感性增强。因此，需要减少甲状腺毒症患者的华法林剂量（JEI. 2002; 25(4): 345–350）。如果开始对老年患者的房颤进行抗凝治疗，则必须牢记这一点（Medicine. 2004; 83(2): 107–113）。也可能合并发生的自身免疫性血小板减少症。
垂体和肾上腺皮质功能
甲状腺毒症状态对垂体和肾上腺皮质功能提出多项挑战。皮质醇的肝失活加速，包括5α/5β-还原酶和11β羟基类固醇脱氢酶增强。由于这些变化，皮质醇的处置加快，但其分泌速率也增加，因此血浆皮质醇浓度保持正常。血浆中皮质类固醇结合球蛋白的浓度也正常。尿中游离皮质醇的排泄正常或略有增加（Thyroid. 1993; 3(3): 229–233.）。另外，现在已经在小鼠肾上腺皮质细胞中鉴定出甲状腺激素受体。尚不清楚它们是否也同样存在于人类中（Endocrinology. 2015; 156(6): 2338–2348.）。
生殖功能
尽管体格发育正常且骨骼生长可能加快，但早期甲状腺毒症可能导致性成熟延迟。青春期后的甲状腺毒症会影响生殖功能，尤其是女性。月经间期可能会延长或缩短，经量最初会减少，后会停止。生育力可能降低，如果发生受孕，流产和其他并发症的风险增加（JAMA. 1990; 264(11): 1422–1425；Best Pract Res CE Metab. 2004; 18(2): 167–181；NRE. 2012; 8(11): 650–658）。在一些患者中，月经周期以无排卵伴月经过少为主，但在大多数患者中，分泌型子宫内膜的变化可提示排卵。在前一种情况下，黄体生成素(LH)中期周期激增不足可能是原因。在甲状腺毒症的绝经前妇女中，据报告LH和卵泡刺激素(FSH)的基础血浆浓度正常，但对促性腺激素释放激素(GnRH)的反应性增强。
甲状腺毒症，无论是自发性的还是由外源性激素诱导的，均伴有血浆性激素结合球蛋白(SHBG)浓度的增加（Thyroid. 2004; 14(suppl1): S17–S25）。结果会出现总睾酮、二氢睾酮和雌二醇的血浆浓度增加，但其未结合部分正常或暂时降低。血浆中结合的增加可能是睾酮和二氢睾酮代谢清除率降低的原因。然而，就雌二醇而言，代谢清除率正常，表明该激素的组织代谢增加。雄烯二酮向睾酮、雌酮和雌二醇的转化率以及睾酮向二氢睾酮的转化率增加（Endocr J. 2001;48(3):345–354）。雄激素向雌激素副产物的转化率增加可能是约10%甲状腺毒症男性的男性乳房发育症和勃起功能障碍的机制，也是女性月经不调的机制之一。月经变化的另一个可能机制是，由于甲状腺激素对GnRH信号的影响，LH/FSH脉冲的幅度和频率中断。