CDE/FDA双重优先审评 奥希替尼早期肺癌患者辅助治疗大势已定，全球获批在即！

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今日，阿斯利康（AstraZeneca）官网首曝，奥希替尼（osimertinib, Tagrisso）新适应症的上市申请（sNDA）已获美国FDA优先审评资格，PDUFA行动日期为2021年第一季度，新适应症为用于根治性肿瘤切除后的早期（IB、II和IIIA）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。新适应症被FDA纳入优先审批是基于3期临床试验ADAURA的惊艳结果显示，奥希替尼用于早期肺癌患者辅助治疗使疾病复发或死亡风险降低了80%。

而在一周前，10月12日，国家CDE 官网已经官宣显示，阿斯利康的甲磺酸奥希替尼片被纳入优先审评，用于具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。

奥西替尼在中美双双获得了肺癌术后辅助的优先审批，强烈预示着奥西替尼正式向早中期可手术肺癌进军，改变了几十年化疗辅助一统天下的陈规。靶向辅助从梦想走入现实！

关口前移 降低早期肺癌术后复发迫在眉睫

虽然高达30%的非小细胞肺癌患者可以早期诊断出，进行潜在的根治性手术；但疾病复发在早期疾病中仍然很常见，近一半的诊断为IB期NSCLC患者，超过四分之三的诊断为IIIA期NSCLC患者在五年内经历了复发。患有早期EGFRm型肺癌患者在手术和辅助化疗后仍有相当大的复发风险，新的靶向治疗方案对改善这些患者的预后至关重要。而此次中美官方的双双加速审批基于今年ASCO公布的3期临床ADAURA的试验结果，该结果显示奥希替尼在II期和IIIA期EGFRm NSCLC患者的主要分析人群，以及在IB-IIIA期NSCLC患者的总体试验人群中，表现出无疾病生存期（DFS）统计学意义和临床意义的改善。2020年4月，独立数据监测委员会根据奥希替尼在肺癌术后辅助治疗试验（ADAURA）显现的压倒性疗效，建议该试验提前两年揭盲。研究者和患者继续参加试验，并对治疗保持盲态；ADAURA试验结果于5月在美国临床肿瘤学会ASCO年会上公布，并于近期发表在《新英格兰医学杂志》上。

复发风险降低了80% 死亡风险降低82% 奥西替尼术后辅助显压倒性优势

ADAURA 是一项全球性、多中心、随机双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，纳入 682 例IB-IIIA期 EGFR 突变的 NSCLC 患者，在进行肿瘤完全切除和医师选择的标准辅助化疗后（对于既往化疗过的，在26周内必须入组随机化；对于未使用过辅助化疗的，在10周内必须入组随机化），随机分组分别接受奥希替尼（n=339）80mg/d，或安慰剂辅助治疗(n=343) 3 年或直至疾病复发。主要研究终点为 II-IIIA 期患者的 DFS，次要研究终点为 OS（总生存期）和安全性。

ADAURA研究的DFS初期结果显示，II-IIIA期患者的DFS上，奥希替尼组尚未达到中位DFS（38.8-NC），但相比对照组的19.6个月（16.6-24.5），无病生存时间明显延长，HR=0.17，降低了83%的进展风险，P＜0.001。2年DFS率为90% vs 44%。

即使扩展到IB-IIIA期整体人群上，这种获益趋势仍然非常明显，奥希替尼组尚未达到中位DFS（NC-NC），相比对照组的27.5个月（22.0-35.0），无病生存时间明显延长，HR=0.20，降低了80%的进展风险，P＜0.001。2年DFS率为89% vs 52%。

在总生存上，奥西替尼也显示出很好的生存获益，在24个月时，奥西替尼组无脑转移OS率98％（95％CI，95-99），高于安慰剂组的85%（95％CI，80-89），HR=0.18，死亡风险降低82%。总体生存数据不成熟；29例患者死亡（奥西替尼组9例，安慰剂组20例）。没有发现新的安全隐患。

「突破性」结果或将改变 NSCLC 辅助治疗「尴尬」局面

NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。

2018 年，由我国吴一龙教授牵头的 ADJUVANT 研究和王长利教授牵头的 EVAN 研究结果公布，打开了中国 EGFR-TKI 辅助治疗的大门。ADJUVANT 研究显示吉非替尼较标准VP方案辅助治疗显著改善DFS，分别为30.8:19.8月，HR=0.56，降低了44%的进展风险。OS无统计学差异。EVAN 研究中厄洛替尼vs VP方案术后辅助IIIA期肺癌患者中位DFS 为42.4m VS 21.0m（p<0.0001）,HR=0.27,降低73%的疾病进展风险。中位OS未达到但有获益趋势。

两项研究证实，术后 EGFR-TKI 辅助治疗对比标准辅助化疗能够显著提高 NSCLC 患者的 DFS。基于此，2018 年版 CSCO 指南已将 EGFR-TKI 列为 NSCLC 术后辅助治疗的推荐方案之一。

ADAURA 研究「突破性」结果进一步夯实了 EGFR-TKI 用于中国 NSCLC 患者术后辅助治疗的证据，同时将奥希替尼的治疗领域从晚期 NSCLC 拓宽到了术后辅助治疗，这对于我国 NSCLC 辅助治疗的临床实践具有重要意义。相较于EVAN研究，纳入患者更广，为IB-IIIA患者；相较于ADJUVANT研究，奥西替尼具有DFS和OS的双重获益趋势，数据抗打，希望早日获批。靶向术后辅助的大门已然缓缓开启，EGFR靶向在新辅助领域也已经开始探索，如CTONG1103研究，初步获得佳绩。靶向向整体围手术期的进发已然成型，期待靶向格局的创建带来的新气象。

从晚期走向早期，奥希替尼重塑了EGFR用药体系！

奥希替尼自2015年上市以来，步步为营，开拓出了多个优秀数据。而目前又在向多个维度进发。

1.AURA3研究：奥希替尼解决一代二代TKI耐药问题，成为T790M继发突变患者的首选用药。

2015年，以AZD9291为命名的三代TKI为全球EGFR突变人群带来希望。对于一代二代EGFR-TKI耐药的患者，基因测序发现了T790M突变这样一个主发耐药突变，而9291也就是目前的奥希替尼对于T790M可以获得70%的有效率，以及10.1个月的中位PFS和中位26.8个月的中位OS。为EGFR靶向人群实现了靶向治疗的延续和生存的提升。建立了“一代序贯三代”、“二代序贯三代”的治疗模式。

2.FLAURA研究：奥希替尼一线冲击EGFR初治用药，获得全阳结果，缔造新的OS高度。

但需要注意的是，AURA3的二线奥希替尼用药OS相比化疗有增长趋势但无统计学差异。因此依然没有打破OS难突破的魔咒。因此在2017年，奥希替尼再出发，从EGFR初治角度，基于其对EGFR敏感突变(L858R/19DEL)的更优的临床疗效和更好的控脑性，开展了与标准一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）头对头治疗初治EGFR突变肺癌患者的临床疗效。开展的FLAURA研究，不负众望，实现了相比一代各指标全阳的疗效。最重要的是，实现了OS的统计学意义的提升，实现了3年OS的生存突破！并基于强大的控脑能力对于脑转患者的有临床显著改善。至此EGFR形成了三代直接使用的治疗模式。

3.奥希替尼强大控脑性，为脑转脑膜转移药物治疗升级助力！

EGFR/ALK这类患者一大痛点就是高发但难治的颅内转移。由于血脑屏障的存在，血清中药物浓度在颅内只能达到3%，致使一代二代TKI在脑转控制上捉襟见肘。而奥希替尼的出现，为此填补空白。

（1）脑膜转移：在今年的JTHO杂志上，发布了一篇奥希替尼80mg/160mg处理脑膜转移患者的临床研究，结果显示，相比不使用奥希替尼处理的脑膜患者，采用奥希替尼的患者人群OS翻3倍，分别是17.0个月：5.5个月，具有显着的生存获益（HR 0.38；95％CI 0.28–0.47，P <0.001）。这种获益与患者有无T790M无关。

（2）脑转移：脑转移相比脑膜转移临床处理效果好一些，可采用靶向、放疗、化疗等模式。特别是放疗地位较高。那对于EGFR突变的患者，靶向药物能否优于放疗？在2020年的ASCO上，一项OCEAN研究被报道。研究采用奥希替尼80mg治疗未经放疗的具有脑转移的EGFR突变肺癌患者，研究结果显示：经PAREXEL评估的脑转移有效率为66.7%。中位PFS为7.1个月，OS为26.1个月，颅内中位PFS为19.8个月。为靶向的脑转移人群的治疗使用正名！

除此，奥希替尼在联合方向上也在聚力探索，联合化疗、联合贝伐单抗、联合阿帕替尼/安罗替尼、联合放疗，都有初步研究报道。联合的探索可以进一步提升疗效，特别对于单药疗效不佳的肺癌类型，也将带来全新的用药格局。

恭喜奥希替尼术后辅助的成功，美国和中国药监局的双重认可推进，将进一步推动奥希替尼向早期肺癌的全方位开拓，我们期待，奥希替尼为基石的EGFR治疗体系，革新换代，全方位提升EGFR突变肺癌患者的生存疗效！

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