WHAT！同是肝癌细胞，所在脏器不同，免疫疗效不同！

目前肝癌的免疫治疗FDA批准的药物集中在PD-1单抗nivolumab（opdivo，O药）和pembrolizumab（keytruda，K药）。免疫治疗ICI的作用机制不同于常规化学疗法和分子靶向疗法.ICI通过重新激活耗尽的T细胞从而诱导抗肿瘤作用，从而使抗肿瘤细胞恢复活力。在接受化疗或分子靶向治疗的实体瘤患者中偶尔会观察到混合反应（即，一个器官中的转移瘤扩大，而另一个器官中的转移瘤改善或保持稳定）。因此，各种器官的不同肿瘤微环境可能潜在地影响ICI的治疗效果。今天给大家分享来自中国台湾的肝癌新研究，发现肝癌患者不同器官的肿瘤对PD-1/PD-L1单抗呈现不同的疗效，肝癌患者肺转移较能从免疫治疗中获益，而肝脏肿瘤对免疫治疗反应最低。

1.     患者基线特征

该回归性研究共纳入75例BCLC-C期晚期肝癌患者。纳入患者的基线特征列于表1.中位年龄为59.0岁，大多数为男性（82.7％），Child-Pugh A级肝脏储备（90.7％）。75例晚期肝癌患者中，其中51例为HBV感染，11例患者为HCV感染。总体而言，20例患者（26.7％）接受ICI作为一线治疗，53例患者（70.7％）接受ICI为二线治疗，既往接受过索拉非尼治疗。关于ICI治疗，58例患者接受PD-1/PD-L1单抗治疗,1例患者接受CTLA-4单抗治疗，16例患者接受PD-1 单抗联合CTLA4单抗治疗。20例患者接受了ICI为一线治疗，55例患者接受ICI为二线治疗。

2.整体患者的ORR为28%，肺部转移灶的ORR最高达到41.2%

整体ORR为28.0％，中位OS为11.8个月，中位TTD为4.7个月（图1）。

总共有58例患者有可测量的肝脏肿瘤，,34例患者有可测量的肺部转移灶,19例患者有淋巴结转移和18例患者有可测量的其他腹腔内转移，其中10例患者出现腹膜转移,5例患者出现肾上腺转移,2例患者出现脾转移和1例患者出现膈下转移。

不同器官对应的病灶的ORR分别如下：

肝脏为22.4%, 肺部为41.2%, 淋巴结为26.3%和腹膜内为38.9％

在肝脏肿瘤和肺，淋巴结和腹内转移灶中测量的肿瘤大小的中位数大小分别为2.4cm,1.6cm,2.1cm和2.6cm。

肝肿瘤和肺，淋巴结和腹内转移的中位反应时间分别为4.1,4.1,2.6和3.5个月。

图2显示了不同器官系统中肿瘤负荷相对于基线时的最佳百分比变化

进一步亚组分析：

l  大多数患者（68％）是HBV表面抗原反应性的。对于HBV相关的HCC患者（n = 49），肝脏肿瘤，肺癌，淋巴结和腹腔转移瘤的器官特异性ORR分别为23.7％，38.5％，23.1％和44.4％，与整体相似。

l   75例患者中16例患者接受抗PD-1 单抗联合CTLA-4单抗治疗。排除这16例患者后，其余59例接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗。

患者的肝脏，肺，淋巴结和腹腔内转移的器官特异性ORR分别为14.6％，40.0％，18.8％和25.0％。这种反应率模式，肝脏反应率最低，肺部反应最快，与75例患者的整体队列相当。

3.原发灶和转移灶呈现不同免疫反应的患者，其OS为7.3个月

在基线时，39例患者同时患有肝脏和肝外肿瘤，其中16例肝癌患者（41.0％）表现出不同的病灶器官对ICI治疗的不同反应。23例患者没有出现这种差异反应，他们的中位OS分别为7.3对10.5个月（p = 0.301）

12例患者的肝外肿瘤在免疫治疗中获得疾病控制（完全缓解CR，部分缓解PR或稳定SD），而在对应的肝脏肿瘤中却是进展PD。仅有4例患者的肝脏肿瘤处于疾病控制而在肝外肿瘤却是PD（p = 0.046）。

肝内PD患者的基线中位肝脏肿瘤大小（2.0 cm，范围1.0–15.0）小于4例肝外PD患者的肿瘤大小（3.0 cm，范围1.0–15.0）。

图3显示了对ICI治疗的这种不同反应的代表性病例

代表性图像显示不同器官系统的差异反应。a，b两名患者在用ICI治疗后退化肺转移但进展为肝肿瘤。c另一名患者在用ICI治疗后退化肺转移但进展为脾转移性肿瘤。左侧和右侧面板分别显示在ICI治疗之前和之后进行的图像研究。箭头指向具有不同响应的站点

我们回顾性分析了75例接受ICI的晚期HCC患者的数据，发现肿瘤对免疫治疗的反应根据肿瘤组织的不同而有很大差异。具体而言，肝癌患者肺转移较能从免疫治疗中获益，而肝脏肿瘤对免疫治疗反应最低。

该研究也有它的局限性：

首先，该研究本质上是回顾性的，肝脏和肝外肿瘤的样本量很小，需要在前瞻性和大型研究中再验证。其次，我们没有使用改良的RECIST（mRECIST）来评估肝脏肿瘤反应，因此肝脏肿瘤中的ORR可能被低估。第三，患者在接受的ICI方案，给药方案，先前的全身治疗和肿瘤评估的频率方面是不同的。这些因素是否影响器官特异性对ICI的差异反应尚不清楚，只能在具有更多同质性队列的研究中解决。最后，该研究中没有探讨器官特异性对ICI的差异反应的机制。

参考文献：

DifferentialOrgan-Specific Tumor Response to Immune Checkpoint Inhibitors in HepatocellularCarcinoma