​完全好转达9个月!基因检测再次为患者赢得一线生机:PD-1联合PARP抑制剂

肝胆肿瘤中的靶向药物集中在多靶点药物,不像其他肿瘤(肺癌、乳癌、卵巢癌等)治疗中会有专门针对EGFR、ALK、HER2、BRAC等单一靶点甚至单一位点的单靶药物,所以肝胆肿瘤的靶向治疗疗效有限,联合免疫治疗是大趋势。但是研究的少,并不代表沙漠中没有绿洲。随着针对FGFR2融合的pemigatinib的获批上市,胆道肿瘤迎来了靶点春天。也许有人说,FGFR2融合的患者频率太低,获益人群也是有限。但从该药的上市我们需要转变的理念是:胆道肿瘤患者做NGS检测,获益的可能是看得见的。今天给大家分享一则真实案例,该患者为既往接受过免疫治疗的肝内胆管癌患者,在疾病进展后,通过NGS检测发现为BRAC突变和PD-L1阳性,为自己赢得一线生机方案:奥拉帕利联合帕博利珠单抗,达到9个月的完全缓解时间,ECOG评分由1改善到0。希望该案例可以给医患带来新思考。

患者病情简介

患者,男43岁。2015年8月27日经B超检查发现肝占位性病变,并伴有腹痛,腹泻,恶心或呕吐的症状。于2015年9月8日在华中科技大学同济医学院附属同济医院(简称同济医院)肝胆外科全麻下进行了V段肝切除+ IV段部分肝切除+胆囊切除术。

既往史:HBV感染史,已经服用拉米夫定很长时间。

上腹部计算机断层扫描(CT)提示:肝脏右叶前上段病变被认为是肿瘤,不应排除癌症。

实验室检查:肿瘤生物标志物 CEA,AFP,CA-125和CA19-9正常,

常规血细胞计数,凝血功能以及肝肾功能也正常。

病理结果示:EMA(+),CK19(+),hepatocyte (-), arginase (-), CD34(-)和Ki-67指数为30%,中度/弱度分化的CCA。

确诊:中度/弱度分化的晚期胆管癌患者

既往治疗

1.一线过继免疫治疗:手术后,患者接受3年过继免疫治疗

2.一线复查疾病进展(PD):2018年9月28日行肝磁共振成像(MRI)+灌注加权成像(PWI)+弥散加权成像(DWI)显示,肝门和腹膜后淋巴结肿大,并考虑了肿瘤转移(图1)。

2018年10月11日行PET-CT示:肝门和腹膜后的多个淋巴结肿大并具有新陈代谢(SUVmax:12.3); 这些发现表明存在病灶转移。

3.二次手术切除及术后复发:该患者于2018年10月12日在同济医院肝胆外科再次住院,

2018年10月13日,CA19-9水平为41.92 U / mL(正常值:<34 U / mL),CEA,AFP和CA-125水平正常。并于2018年10月19日在全身麻醉下进行了胆管病变切除+门淋巴结清扫术(姑息)+胆总管空肠造口术。术后病理提示中/弱分化腺癌(CCA)(图2)侵犯了神经,在13组中有1/1淋巴结转移。

2018年12月20日进行肝脏MRI + PWI + DWI检查; 肝胆显示术后改变,在肝右后叶下部观察到血管瘤,在肝中观察到多个囊肿,观察到长的T2加权信号,有限的肝门扩散和异质性增强(0.7×0.6 厘米),表示转移灶(图3)。复发部位在肝内,此外,肝门和腹膜后淋巴结肿大。

4.基因检测结果

2018年12月29日行NGS检测,结果如下:TP53 p. R273H突变,突变频率:7.91%;BRCA1 p. K654fs,突变频率:5.89%;还检测到NTRK2-RTP1基因融合

其中BRAC1突变显示可能对对奥拉帕尼敏感。NTRK2-RTP1基因融合提示患者可能对larotrectinib敏感。此外,检测到患者肿瘤组织的PD-L1的肿瘤比例评分(TPS)为5%,表示阳性但低表达。

5. 奥拉帕利联合帕博利珠单抗:CR达9个月

患者于2019年1月11日-2019年10月份行奥拉帕利(400 mg,每日两次)联合帕博利珠单抗(100mg Q3W)治疗。通过肝MR + DWI + PWI和胸部增强CT对靶病变的测量进行评估,基本上每2个月进行一次检查。2019年10月9日,CEA,AFP,CA-125和CA19-9水平正常,常规血常规,凝血功能,肝肾功能正常。ECOG评分从1改善到0。

2019年10月9日胸部CT扫描显示,右上叶后段出现慢性炎症变化;左肺下叶有小结节;左肺下叶的剥脱菌丝;双侧腋窝,纵隔和右diaphragm肌淋巴结增加和增大;

2019年10月15日的肝脏MRI + DWI + PWI复查显示术后肝脏和胆囊有变化;未观察到肝门和腹膜后淋巴结肿大(图4)。奥拉帕尼联合帕博利珠单抗治疗该肝内胆管癌患者,CR持续时间长达9个月。

胆道肿瘤进展弯道超车:基因检测助力靶向治疗
目前,手术仍是iCCA患者的主要治疗方法,手术切除已被证实可以改善这些患者的短期生存结果,但手术后的长期预后仍然不尽人意。据报道,根治性切除术后5年的总生存率仅20%至30%。即使在R0切除后,术后2年疾病复发率高达60%。如果不考虑其他治疗方法,晚期不可切除的胆管癌患者的中位生存期为3.9个月;因此,许多不可切除的晚期CCA患者行各种放疗和化疗。目前,不可切除的晚期和转移性CCA患者的一线治疗是吉西他滨联合顺铂化疗,但疗效有限,越来越多的患者希望接受分子靶向治疗。
近年来,胆道肿瘤也爆出很多靶点,根据既往的多项研究显示,胆道肿瘤(包括肝外胆管癌、肝内胆管癌和胆囊肿瘤)患者可出现FGFR融合、IDH1和2突变、BRAF突变、ERBB2/3突变、cMET异常、PIK3CA突变、NTRK融合、BAP1异常等可靶向治疗的驱动基因异常等,同样应运而生很多新靶向药物。下图展示了各类胆道肿瘤患者出现驱动基因突变的频率和对应药物。
案例总结

该患者得益于NGS检测,为自己赢得延长生存时间及改善生活质量的新方案:奥拉帕利联合帕博利珠单抗。其实PD-1/PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂在卵巢癌或子宫内膜癌等开展很多临床试验,希望该方案可以获益更多人。

参考资料:

Olaparib and Pembrolizumab Treatment for BRCA1-Mutated and PD-L1-Positive Intrahepatic Cholangiocarcinoma Recurrence and Metastasis: A Case Report

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