严重脓毒症与脓毒性休克的若干治疗进展
严重脓毒症(severe sepsis)与脓毒性休克(septic shock)是内外科危重患者常见的并发症,全球每年有数百万人发病,且呈不断增长趋势,死亡率超过25%。
面对严重脓毒症与脓毒性休克的挑战,2002年10月欧洲危重病医学会(ESICM)、美国危重病医学会(SCCM)和国际脓毒症论坛(ISF)在西班牙巴塞罗那共同发起了拯救脓毒症的全球性行动倡议――拯救脓毒症战役(Surviving Sepsis Campaign, SSC),呼吁全球医务人员、卫生机构和政府组织高度重视严重脓毒症与脓毒性休克,同时组织专家制定了国际公认的严重脓毒症与脓毒性休克治疗指南,并每年进行更新。
本文以新修订的2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗指南[1](下文简称指南)为基础,结合目前临床上较为关注的热点问题,介绍严重脓毒症与脓毒性休克的若干治疗进展,在治疗意见后附上指南的推荐级别及证据质量。
推荐级别:1级为强烈推荐,表示有益的效应(治疗风险小、医务人员负担轻、 医疗费用低)明显优于负面效应(治疗风险大、 医务人员负担重、 医疗费用昂贵 )。
2级为一般推荐,表明有益的效应可能优于负面效应 ,但对效益和风险之间的平衡仍存在不确定因素。推荐级别的确定更注重临床重要性 ,而不是证据质量的水平。
证据质量划分:A随机对照研究(RCT);B设计有欠缺的RCT或严谨的观察研究;C一般的观察研究;D系列病例或专家意见。
一、复苏治疗(resuscitation) 1、早期复苏目标(initial resuscitation goals) 复苏是治疗严重脓毒症与脓毒性休克的重要基础。
早期复苏目标导向治疗可提高脓毒症休克患者的生存率。指南明确指出对出现低血压或血乳酸升高＞4 mmol /L的脓毒症患者应立即复苏,而不是延迟至入住ICU以后才实施。
在最初6小时内应达到复苏目标:(1)中心静脉压(CVP):8～12 mmHg;(2)平均动脉压(MAP):≥65 mmHg;(3)尿量:≥0.5 mL?kg-1?hr-1。
(4)中心静脉(上腔静脉)氧饱和度ScvO2或者混合静脉氧饱和度SvO2分别≥70%或者≥65%。(1C) 如果在早期液体复苏的6小时内CVP已达8～12mmHg,而ScvO2或SvO2仍未达到70％或65％,可输注浓缩红细胞使红细胞压积(Hct)≥30％,和(或)输注多巴酚丁胺(最大剂量至20μg?kg- 1?min- 1)以达到复苏目标(2C)。
对于严重感染或脓毒症休克的患者,在严重感染发生的6小时内达到上述复苏目标可降低患者病死率。 2、液体疗法(fluid therapy) 补液是复苏治疗的第一步。
可使用晶体液或胶体液,目前没有证据表明哪一种液体复苏效果更好(1B)。治疗目标是使CVP至少达到8mmHg ,机械通气患者需达到12mmHg (1C)。
推荐采用液体冲击疗法,持续补液直到血流动力学(例如动脉压、心率、尿量)得到改善(1D)。对怀疑有血容量不足的患者进行液体冲击疗法时,在开始的30分钟内至少要输入1000 ml的晶体液或300～500ml的胶体液(1D)。
但是当只有心脏充盈压(CVP或者肺动脉楔压)增加而没有血流动力学改善时,应该降低补液速度(1D)。 3、升压药(vasopressors) 部分患者通过充分补液并不能纠正休克达到复苏目标,需要使用升压药治疗。
另外,在面临危及生命的低血压状态时,即使低血容量还没有得到纠正,也应该使用升压药以维持生命和器官灌注,使动脉平均血压保持在65 mmHg以上。
(1C) 指南推荐首选的升压药为去甲肾上腺素或多巴胺(经中心静脉导管给药)(1C)。不建议首先选择肾上腺素、苯肾上腺素及血管加压素治疗(2C)。
若患者对去甲肾上腺素或多巴胺治疗效果不佳,建议选择肾上腺素代替(2B)。一项随机、双盲的前瞻性多中心研究(n＝280)表明,在严重脓毒症或急性循环衰竭的危重病患者中,使用去甲肾上腺素与肾上腺素维持血压的疗效相当[2]。
尽管研究显示在脓毒性休克的患者中血管加压素相对缺乏,但联合使用去甲肾上腺素及血管加压素(0.03u/min)治疗相比单独使用去甲肾上腺素并不能改善脓毒症患者的预后。
不推荐小剂量多巴胺用于肾脏保护治疗,一项大型的随机临床试验和一项Meta分析在比较低剂量多巴胺和安慰剂的作用时,均没有发现两者存在差异性。
(1A) 若患者需要升压药治疗,应尽可能放置动脉导管监测血压,有利于及时提供准确、连续及可重复分析的血压信息。
(1D) 4、正性肌力药物(inotropic therapy) 在患者出现心脏充盈压升高、心输出量降低从而提示出现心功能不全时,应该静脉滴注多巴酚丁胺。
(1C) 两个有关ICU重症患者的大型前瞻性临床研究发现,使用多巴酚丁胺将严重脓毒症患者的氧输送提高到超常水平并没有益处,反对使心脏指数达超常水平的疗法。
(1B) 二、抗感染治疗(antibiotic therapy) 1、病原学诊断(diagnosis) 在患者的抗生素治疗不会受到有临床意义的耽误的情况下,至少应留取2份血液标本行病原学检查,一份经皮穿刺取血,另一份从留置时间大于48小时的血管内导管取血。
在同样情况下,其它可能的感染灶如尿液、脑脊液、伤口、呼吸道分泌物等均应留置标本行病原学检查。(1C) 为早期确定潜在的感染病灶,应该为患者进行快速及时的影像学检查,一旦明确了感染病灶的存在就应当立即取得感染病灶的标本。
有些患者由于病情不稳定而不能进行有创的操作或者根本没有办法转运出ICU,在此种情况下,床旁超声是最有效的方法。(1C) 2、抗生素治疗(antibiotic therapy) 在确诊脓毒性休克(1B)或者严重脓毒症还没有出现脓毒性休克(1D)时,应尽可能在1小时之内静脉使用抗生素进行治疗。
使用抗生素前应留取病原学标本,但不能因此延误抗生素的应用(1D) 最初的经验性抗感染治疗应选择一种或者更多的药物覆盖所有可能的病原微生物(细菌和/或真菌),并且药物必须能渗透到可能导致脓毒症的感染灶中以保证足够的药物浓度。
(1B) 指南推荐抗生素治疗方案应当每天进行评价以达到理想的临床治疗效果、防止细菌耐药的产生、减少对患者的毒性以及降低患者的费用(1C)。
当已知或者怀疑患者是假单胞菌属感染引起的严重脓毒症,应采取联合治疗方法(2D)。对中性粒细胞减少症的患者也应进行经验性的联合治疗方法(2D)。
对于严重脓毒症患者在应用经验性治疗时,联合治疗不超过3～5 天。一旦有明确的药敏结果则应该降阶梯选择最恰当的单一抗生素治疗(2D)。
总的治疗疗程一般为7～10天;但是对于临床治疗反应慢,感染病灶没有完全清除或者是包括中性粒细胞减少症在内的免疫缺陷的患者,应当恰当延长其治疗疗程(1D)。
如果患者现有的临床症状被确定为非感染性因素引起,应迅速停止抗生素治疗,以减少患者由抗生素耐药细菌引起感染和与药物相关的副作用风险(1D)。
3、控制感染源(source control) 对一些需要紧急处理的特定部位感染(例如坏死性筋膜炎,弥漫性腹膜炎,胆管炎,肠梗塞等),应尽可能快的(1C)/在症状出现的6 小时以内(1D)明确诊断。
应评估所有脓毒症的患者是否需选择合适的感染源控制措施,如脓肿引流、感染坏死组织清创、摘除体内可能引起感染的医疗器具、明确控制正在进行污染的微生物感染源等(1C)。
然而当胰腺周围组织坏死可能成为感染灶时,手术干预应等到胰周正常组织与坏死组织出现明确分界后再进行(2B)。 在感染灶需要处理时,最好采用对生理影响最小的有效干预措施,例如对脓肿进行经皮引流而不是外科引流(1D)。
当血管内导管可能是严重脓毒症或脓毒性休克的感染源时 ,推荐建立新的血管通路后立即拔除(1C) 。 三、肾上腺皮质激素(corticosteroids) 2008年指南的专家组对脓毒性休克患者是否应用肾上腺皮质激素存在较大争议,推荐级别较前下降,对于成人脓毒性休克患者,只建议在血压对液体复苏和升压药治疗不敏感时静脉应用肾上腺皮质激素(2C)。
Annane等[3]的一项大型多中心、随机、对照研究(该研究纳入的是对液体复苏和升压药治疗不敏感的脓毒性休克患者,n=300)结果表明,对促肾上腺皮质激素试验没有反应(即相对肾上腺皮质功能不全)的脓毒性休克患者,使用氢化可的松(300mg/天)和氟氢可的松(50ug/天)治疗可降低28天死亡率,且没有出现明显的副作用;然而,由Sprung[4]主持的另一项大规模多中心、随机、对照研究(该研究纳入的是对液体复苏治疗不敏感的脓毒性休克患者,不考虑其对升压药的反应,n=499)结果发现,不管患者对促肾上腺皮质激素试验是否有反应,使用氢化可的松并不能降低脓毒性休克患者的28天死亡率,且增加了发生二重感染的机会。
基于Sprung等的研究结果,专家不建议进行ACTH 兴奋试验鉴别患者是否需接受肾上腺皮质激素治疗(2B);如果使用肾上腺皮质激素治疗,首选氢化可的松而不建议选用地塞米松(2B);在无法使用氢化可的松的情况下,若所选择的皮质激素没有明显盐皮质激素作用,可加用氟氢可的松(50ug/天)口服治疗;若已使用氢化可的松治疗,可选择联合或不联合氟氢可的松(2C);如果患者不需要再使用升压药治疗,建议停用肾上腺皮质激素类药物(2D)。
专家达成共识的意见是用于治疗脓毒性休克的氢化可的松剂量不应超过300mg/天(1A),大剂量激素治疗对脓毒性休克患者没有益处。
另外,肾上腺皮质激素不应该用于没有出现休克的脓毒症患者,除非患者因内分泌疾病或其他原因需继续服用激素治疗(1D)。
四、重组人活化蛋白C (recombinant human activated protein C) 感染后炎症和凝血系统广泛激活是脓毒症发病的特征性表现,拮抗过度炎症反应和凝血亢进一直被认为是治疗脓毒症的有效途径。
在众多抗炎措施和抗凝治疗均告失败之后,新的观点认为,炎症与凝血系统之间存在紧密联系,一些同时具有抗炎及抗凝活性的药物可能产生较好的效果,重组人活化蛋白C就是这类药物的代表。
活化蛋白C是体内天然的抗凝物质,能通过蛋白水解凝血因子Ⅴa和Ⅷa而阻止凝血酶合成,并能中和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂,增强纤溶能力。
另一方面,通过内皮细胞蛋白C受体和炎症细胞蛋白激酶受体,活化蛋白C广泛参与了内皮细胞炎症状态的调节,表现出潜在的抗炎活性。
PROWESS研究[5]结果显示,严重脓毒症患者特别是伴有多器官功能不全或APACHE II ≥25时,重组人活化蛋白C治疗可使患者病死率下降。
但ADDRESS研究[6]显示在死亡风险较低的严重脓毒症患者(如只有一个器官功能不全或APACHE II <25)使用重组人活化蛋白C没有益处,且增加了严重出血的风险。
因此指南建议严重脓毒症伴有高死亡危险临床评估(大多数APACHE II ≥25 或多器官功能不全)的成年患者,如果没有禁忌证,可接受重组人活化蛋白C治疗(2B,30 天内手术患者为2C)。
对低死亡危险严重脓毒症成年患者(大多数APACHE II <20 或一个器官功能不全),不推荐接受重组人活化蛋白C治疗(1A)。
五、深静脉血栓的预防(deep vein thrombosis prophylaxis) 严重脓毒症和脓毒性休克患者常合并深静脉血栓的一个或多个危险因素,如高龄、卧床、留置中心静脉导管、近期手术或严重内科疾病等,是发生静脉血栓栓塞事件的高危人群。
深静脉血栓形成后可脱落导致急性肺动脉栓塞,增加脓毒症患者的死亡风险。脓毒症患者使用深静脉血栓的预防性治疗可减少静脉血栓栓塞事件的发生,降低脓毒症患者的病死率。
指南推荐严重脓毒症病人预防深静脉血栓可以使用低剂量普通肝素2～3 次/日或每日使用低分子肝素,其禁忌证有血小板减少、严重的凝血功能障碍、活动性出血、近期脑出血等(1A)。
有肝素禁忌的患者推荐使用器械预防措施,如逐渐加压袜或间歇压迫器(除非有禁忌证)(1A)。对非常高危的患者,如严重败血症、深静脉血栓史、创伤或外科手术者,推荐药物和机械方法联合预防,除非有禁忌证或无法实施(2C)。
对非常高危的患者,推荐使用低分子量肝素而非普通肝素,因为在其他高危患者中已经证明低分子肝素更有优势(2C)。 六、血液滤过和肾脏替代治疗(hemofiltration and renal replacement) 理论上血液净化技术不仅能清除代谢产物和维持水、电解质平衡,对炎症介质、细胞因子、内毒素等也有一定的清除能力,在脓毒症的治疗中可发挥积极作用。
但目前没有证据支持不合并肾功能衰竭的脓毒症患者使用血液滤过治疗。一项前瞻性、随机、对照、多中心研究[7]结果显示,在脓毒症患者出现首个器官功能不全的24小时内进行连续静―静脉血液滤过(CVVH)治疗,不但没有降低血浆中细胞因子的水平,反而使患者的病情恶化。
另一项随机、对照研究[8]也发现早期的CVVH治疗并不能降低脓毒症患者血浆中的细胞因子水平,对患者发生脓毒症导致的多器官功能不全也没有任何帮助。
因此,指南仅仅建议对严重脓毒症合并急性肾衰竭患者进行肾脏替代治疗,选用持续性肾脏替代治疗与间断性血液透析是等效的(2B)。
但对血流动力学不稳定的脓毒症患者,持续肾脏替代治疗可以更方便地管理液体平衡(2D)。 七、机械通气治疗(mechanical ventilation) 因严重脓毒症和脓毒性休克引起的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征,指南推荐采用小潮气量通气6ml/kg理想体重(1B)与限制吸气末平台压≤30cmH2O(1C),可存在允许性高碳酸血症(1C)。
推荐采用防止呼气末肺塌陷的最低呼气末正压治疗(1C)。在没有禁忌证的情况下,机械通气患者应抬高床头以减少误吸的风险和预防呼吸机相关性肺炎(1B)。
当机械通气的脓毒症患者需要镇静时,可间断给予镇静剂或持续输入镇静剂达到预定的镇静目标(即镇静深度),尽量不用神经肌肉阻滞剂(1B)。
八、其他 指南推荐的其他治疗措施还包括: 1、当患者血红蛋白小于70g/L时,推荐输注红细胞使血红蛋白保持在70～90g/L(1B)。
2、对于低灌注致高乳酸血症患者,当pH值≥7.15时不推荐使用碳酸氢钠来改善血流动力学或用于减少升压药使用(1B)。
3、重症脓毒症患者可以使用H2受体阻滞剂(1A) 或质子泵抑制剂PPI(1B)来预防应激性溃疡导致的上消化道出血,但也要考虑到胃内pH值升高可能增加呼吸机相关性肺炎的风险。
4、指南小组对选择性肠道净化(SDD)问题意见分歧较大 ,赞成和反对使用SDD者几乎人数相等 ,因此本次对于严重脓毒症患者 SDD的应用没有提出推荐意见。
5、对已经初步稳定的脓毒症合并高血糖患者,应使用静脉胰岛素治疗来控制血糖(1B)。使用有效方案调整胰岛素剂量,使血糖控制在150mg/dl(8.3 mmol/ L)以下(2C)。
每1～2个小时监测一次血糖,直到血糖和胰岛素用量稳定后可每4小时监测一次(1C)。用床旁快速检验方法监测末梢血糖水平时,如果血糖值较低,应当谨慎处理,因为动脉或血浆的血糖值可能比检测到的数值更低(1B)。
脓毒症的本质在于机体过度释放众多介质引起炎症反应失控、免疫机能紊乱和凝血系统异常,救治原则应强调防重于治,即加强对其基本发病因素如创伤、休克、感染的早期处理,消除或减轻脓毒症的发生与发展。
随着对脓毒症发病机制和病理生理过程的进一步澄清,对体内各种炎症介质、细胞因子与凝血因子构成的网络系统的加深认识,新的治疗技术和手段不断发展,严重脓毒症与脓毒性休克的预后也将得到不断改善。