60年来首个疟疾根治新药！GSK单剂量他非诺喹Kozenis：6个月-15岁儿童中有效根治间日疟!

2021年01月12日讯 /生物谷BIOON/ --葛兰素史克（GSK）与非营利组织“抗疟药品事业会”（MMV）近日联合宣布，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）已受理其提交的1类申请，扩大单剂量Kozenis（tafenoquine，他非诺喹）适应症至儿科人群，以彻底治愈（预防复发）间日疟原虫（P.vivax）疟疾。之前，该药已于2018年获得TGA批准，用于≥16岁人群。在治疗活动期感染时，该药应配合一个疗程的氯喹（chloroquine）。

此次儿科申请包括了一种新的50mg片剂的临床数据，该片剂可以分散在水中，专为方便儿童使用而开发，这类群体受疟疾的影响更大。儿童感染间日疟原虫的风险很高，这也就是为什么开发一种他非诺喹儿科制剂至关重要的原因。临床数据显示，在6个月-15岁儿科患者群体中，单剂量他非诺喹的根治有效率高达95%。

2018年7月，单剂量他非诺喹（美国商品名：Krintafel）率先获得美国FDA批准，用于正在接受适当抗疟药物治疗急性间日疟原虫（P.vivax）感染的≥16岁患者人群，根治（预防复发）由间日疟原虫（P.vivax）导致的疟疾。此次批准，使Krintafel成为过去60多年来治疗间日疟原虫疟疾的首个新药。之后，单剂量他非诺喹也相继获得了澳大利亚、巴西和泰国的监管机构的批准，其他疟疾流行国家的监管申请和审查正在取得进展。

目前，预防间日疟原虫复发的标准护理方案需要7天或14天的疗程，还没有针对年龄的儿科配方。此次儿科申请，基于一项2b期临床研究（TEACH）的数据支持。该研究调查了一种新的50mg分散片，该片剂是为方便儿童施用而开发，研究中还使用了已批准的150mg片剂。

TEACH是一项开放标签、非比较性、多中心2b期研究，旨在评估单剂量他非诺喹治疗间日疟原虫儿科患者的药代动力学（PK）、安全性和有效性。研究在6个月至15岁、体重至少10公斤的间日疟原虫儿童和青少年患者中开展，所有患者均按照当地或国家治疗指南接受单剂量他非诺喹和一个疗程氯喹（chloroquine），以治疗急性血液期疾病。

研究中，患者根据体重给予不同剂量的他非诺喹：体重在10-20公斤之间的患者服用100mg的分散片；体重在20-35公斤的患者服用200mg分散片；体重＞35公斤的患者服用300mg（2片150mg的片剂）。尽管没有患者被纳入最低体重组（≥6个月至＜2岁，体重≥5公斤至≤10公斤），但TEACH研究的药代动力学（PK）模型数据表明，处于该体重段的儿童应接受50mg剂量的他非诺喹。

该研究共入组了60例患者，结果显示：在为期4个月的随访中，有95%的患者日疟原虫没有复发，无复发有效率与他非诺喹在成人和青少年（≥16岁）患者的研究一致。研究中，除了早期给药后呕吐外，安全性与先前的临床研究一致，没有报告与药物相关的严重不良事件。

间日疟（间日疟原虫疟疾）主要在南亚、东南亚、拉丁美洲和非洲之角对公共卫生和经济产生重大影响。据估计，该病每年约造成750万例临床感染。间日疟原虫（P.vivax）的临床特征包括发烧、发冷、呕吐、不适、头痛和肌肉疼痛，在某些情况下，会导致严重的疟疾和死亡。间日疟原虫在2-6岁儿童中的流行率达到峰值。此外，儿童受影响的可能性是成人的四倍

疟原虫（Plasmodium parasite）是一种复杂的生命体，其生命周期跨越人类和蚊子。在受到感染的蚊子叮咬后，间日疟原虫会感染血液并引发急性疟疾发作。间日疟原虫也能在肝脏中休眠（休眠体），并在肝脏中周期性地重新激活，导致间日疟原虫疟疾复发。因此，在没有新的蚊虫叮咬的情况下，一次间日疟原虫感染可导致多发性疟疾。这些复发可发生在最初感染数周、数月甚至数年后。在肝脏中休眠的疟原虫，不能用治疗血液期疟原虫的大多数抗疟药物进行治疗。

使用一种针对间日疟原虫肝脏休眠体的药物，与目前可用的血液期抗疟药物（如氯喹）联合使用，被称为根治疗法。直到最近，8-氨基喹啉伯氨喹（8-aminoquinoline primaquine）是唯一一种被批准针对肝休眠期以防止复发的药物。然而，伯氨喹14天疗程的治疗方案往往与依从性差有关，导致疗效降低。

他非诺喹由美国沃尔特·里德陆军研究所（WRAIR）的科学家于1978年首次合成，这是一种8-氨基喹啉衍生物，具有抗间日疟生命周期的活性，包括位于肝脏中的休眠形式的间日疟原虫。

GSK与MMV早在2008年就达成了战略合作，在历经十年艰辛努力之后，单剂量他非诺喹Krintafel（tafenoquine）于2018年7月首次获得美国FDA，用于≥16岁成人和青少年。随后，该药获得了澳大利亚、巴西、泰国的监管批准。在其他疟疾流行国家的监管审查正在进行中。所有批准均基于间日疟原虫根治全球综合临床开发项目的疗效和安全性数据，该项目在9个疟疾流行国家开展，支持了Krintafel的总体积极益处风险概况。

他非诺喹需要与氯喹联合用药，以治疗急性间日疟原虫感染的血液期和肝脏期（称为根治疗法）。在服用他非诺喹或伯氨喹之前，必须对患者进行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏情况进行检测，这种酶有助于保护红细胞。G6PD酶缺乏的患者在根治性药物治疗过程中可能会出现严重的不良反应，如溶血性贫血，只有G6PD酶活性>70%的患者才应接受他非诺喹治疗。（生物谷Bioon.com）

原文出处：GSK, MMV filing for Kozenis (tafenoquine) in paediatric populations with Plasmodium vivax malaria accepted by Australian Therapeutic Goods Administration