二氟卡宾—有机反应机理系列45

二氟卡宾是有机氟化学领域中一个非常重要的活性中间体，其在有机分子中引入二氟甲基、二氟亚甲基以及二氟烯基等官能团的反应中有着广泛应用。一方面，由于氟原子强的诱导效应，使得二氟卡宾碳中心非常缺电子；另一方面，由于氟原子的孤对电子能够填充到单线态二氟卡宾的空p轨道，从而降低碳中心的缺电子性；这两个效应同时存在使得二氟卡宾成为一个中等亲电的物种。许多新型的二氟卡宾试剂被开发出来，并可实现（1）二氟甲基化；（2）二氟环丙烷（烯）化；（3）Wittig反应等（Acc. Chem. Res. 2018, 51, 1272−1280）。

1 二氟卡宾前体

目前常见的二氟卡宾前体包括：HCF₂Cl，ClCF₂COOH, TMSCF₂Br，BrCF₂COOEt，PPh₃⁺CF₂COO^-等，这些二氟卡宾的共同特点是CF₂同时连接亲电和亲核基团，其可以通过α-消除原位生成二氟卡宾（参见：卡宾的形成—有机反应机理系列42）。

2 二氟卡宾参与的有机反应

(1)  二氟甲基化(卡宾C-H插入)

胡金波课题组利用TMSCF₂Br作为二氟卡宾前体，成功实现了温和条件下各类活化C-H键的高效二氟甲基化。一系列sp³和sp杂化的碳亲核试剂，如酯、酰胺、芴、末端炔、β-酮酸酯、丙二酸二乙酯、丙二腈和氰乙酸酯等，都能顺利实现二氟甲基化，同时有高的C/O选择性（Angew.Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201900763）。

(2)  二氟环丙烷化(卡宾环加成反应)

利用 TMSCF₂Br 与易于烯醇互变的羰基化合物的独特反应性，从简单易得的烯基甲基酮出发，原位生成烯基烯醇硅醚中间体与二氟卡宾，随后二者发生[2+1]环加成反应生成烯基二氟环丙烷硅醚中间体，随后该中间体发生乙烯基环丙烷重排反应，最终生成 α,α-二氟环戊酮类衍生物。

其具体反应机理如上图所示：首先，Br^-活化 TMSCF₂Br产生二氟卡宾与TMSBr。甲基烯基酮底物 3-1与 TMSBr 反应生成烯醇硅醚中间体 I，同时释放一分子 HBr 至体系中，随后中间体 I 与二氟卡宾发生[2+1]环加成得烯基二氟环丙烷硅醚中间体 II。中间体 II 在加热的条件下发生乙烯基环丙烷重排生成 α,α-二氟代的环戊酮的烯醇硅醚产物 III。中间体 III与体系中的 HBr 发生脱硅基化作用，最终得 α,α-二氟环戊酮类化合物 3-2。

乙烯基环丙烷基团在加热条件下可以发生重排反应，形成环戊烯。扭曲环的分裂能是重排开环反应的驱动力。关于乙烯基环丙烷重排机理是双自由基介导的两步过程还是由轨道对称控制的协同机理的讨论已经进行了半个多世纪。动力学数据以及在乙烯基环丙烷的乙烯基末端观察到的次级动力学同位素效应表明该反应可能是一种协同的机理，而产物分布表明可能是分步双自由基机理。目前大部分研究者认为在热条件下，弱C1-C2-环丙烷键可能会均裂产生双自由基中间体。

(3)  硫三氟甲基化

由Ph₃P⁺CF₂CO₂^-产生的二氟卡宾能与氟离子和硫反应，实现卤代烷的三氟甲硫基化。进一步机理研究表明，二氟卡宾先与硫反应生成硫代氟光气(S=CF₂)，然后再结合氟离子形成三氟甲硫基负离子，这样产生的三氟甲硫基负离子可以很好地实现α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化，也同样发展成一种高效的¹⁸F标记方法。由于¹⁸F标记的诊断试剂是PET(正电子发射断层扫描)技术的核心与基础，Ph₃P⁺CF₂CO₂^-——这一新的二氟卡宾试剂及其反应在PET医学影像诊断试剂的研究与开发中有潜在的应用前景（Angew.Chem. Int. Ed., 2017, 56,3196, DOI: 10.1002/anie.201611761）。

其反应机理如下：

(4)  Wittig反应

三苯基膦等中性化合物作为亲核试剂也能与二氟卡宾作用，一般会形成磷叶立德。磷叶立德可以与羰基化合物发生Wittig反应生成偕二氟烯烃，其也可以与亲电试剂反应，然后脱膦实现二氟甲基化反应。