进展| 间充质干细胞治疗类风湿关节炎
本文首发自博雅干细胞，作者章台柳
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫疾病，即患者的免疫系统错误地将关节周围组织识别为“非我族类”进行攻击，造成关节炎症、疼痛、肿胀和僵硬。发病特征是病程慢、反复发作，可引起关节损伤、躯体残疾等并发症，严重影响患者的身体健康和生活质量，而且降低病患的预期寿命。RA的全球发病率为0.24%，我国的RA患病率目前为0.3%，多发生于中年女性，发病率是男性的3倍。
治疗现状
RA的发病原因较为复杂，可能与遗传、感染、性激素等都有关联。RA关节炎的病理特征主要有滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润以及微血管的新生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏等。
目前的治疗手段是不能根治类风湿关节炎的，治疗的原则是防止关节破坏，保护关节功能，最大限度地提高患者的生活质量。药物治疗主要有非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药物（DMARDs）、免疫抑制剂、生物制剂等；如果药物治疗不能控制病情或患者具有严重关节功能障碍，则可以选择外科手术治疗，进行关节置换。
大量研究证实，间充质干细胞具有强烈的抗炎和免疫调节功能，可以发挥修复关节和减轻软骨损伤的作用，在类风湿关节炎等疾病的治疗过程中显示出良好的临床应用前景。
间充质干细胞治疗RA的可行性
对2008年至2019年期间55篇国内外有关类风湿关节炎与间充质干细胞的文章进行综合分析发现[1]，类风湿关节炎的发病机制涉及多种免疫细胞的增殖、分化及多种炎症因子的失衡等，而间充质干细胞具有免疫调节功能，对类风湿关节炎具有明显的治疗效果。
从机制上分析，认为间充质干细胞能够抑制T细胞增殖、上调Treg细胞比例、抑制B细胞功能和减少B细胞数量、影响树突状细胞成熟、诱导M2型巨噬细胞产生、抑制M1型巨噬细胞活化等，进而改善类风湿关节炎症状。
不仅临床前实验显示出间充质干细胞具有治疗RA的潜能，而且多项临床试验也表明间充质干细胞移植治疗RA具有可行性和安全性。
2012年，南京医科大学鼓楼临床医学院的孙凌云教授团队报道了利用异基因间充质干细胞移植治疗难治性RA的临床结果[2]。4名活动性RA患者接受了间充质干细胞移植治疗。移植治疗1个月和6个月后，其中3名患者的血沉、28项关节疾病活动度评分（DAS28）和疼痛评分等都有所降低，甚至有2名患者在6个月时出现中度缓解，但分别在7个月和23个月时复发。即利用同种异体间充质干细胞治疗RA具有安全性，并可以带来部分和短暂的临床改善。
国内学者还发表了利用人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗活动性类风湿关节炎的临床结果[3]。试验共招募172名患有活动性RA且传统医药治疗没有效果的患者，分为治疗组和对照组。对照组接受抗风湿药（DMARDs）治疗，而治疗组在DMARDs治疗的同时接受静脉注射间充质干细胞移植（4X10^7细胞/次）。
移植过程中未观察到严重的不良反应。间充质干细胞首次输注后患者血清中肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6水平显著下降，外周血中CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的比例升高。
根据美国风湿学会的改善标准、28项关节疾病活动度评分和健康评估问卷等对患者的临床症状进行评估，间充质干细胞移植治疗后患者的病情得到显著缓解。在不连续给药的情况下，治疗效果可维持3-6个月；如果在此期间反复输注可提高疗效。综上可知，抗风湿药和间充质干细胞移植联用治疗活动性类风湿关节炎具有安全性和有效性。
国际上也有间充质干细胞治疗RA的报道[4]。试验共招募9名RA患者，分别接受2.5X10^7、5X10^7、1X10^8不同剂量的干细胞移植。回输4周后，所有组别均无明显的毒性反应，而患者的血沉、DAS28等指标均有所下降；接受1X10^8细胞剂量移植24h后，患者血清中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平显著减少，提示患者体内炎症得到有效控制。
展望
间充质干细胞具有来源广、免疫原性低、免疫调节等多项独特优点，在多种疾病的治疗中都具有广阔的临床应用价值。而一些临床前和临床试验均证实利用间充质干细胞治疗活动性难治性类风湿关节炎具有安全性和可行性，虽然其长期有效性还需要更多的临床试验来验证，但初步的结果显示间充质干细胞具有改善RA病情，缓解和控制关节症状的能力。
参考文献：
1.间充质干细胞在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用[J].中国组织工程研究.
2. Allogeneic mesenchymal stem cells transplantation in patients with refractory RA.
3. Human umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for patients with active rheumatoid arthritis:safety and efficacy.
4. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0031
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