新的大脑模型洞察阿尔茨海默病的特异性并可预测认知能力下降
由布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的研究人员领导的一项研究建立了一种新资源平台，可以在个体化水平上探索和了解阿尔茨海默病 (AD)。
《神经科学新闻》官网9月1日消息
该团队从 50 多个不同个体中生成了诱导性多能干细胞 (Induced pluripotent stem cell，iPSC) 系，这些个体还可以获得纵向临床数据、定量神经病理学数据以及丰富的脑组织遗传和分子分析。该团队通过一系列研究证明了这种新资源的力量，这些研究将这些人类干细胞转化为脑细胞，然后分析培养皿中这些活神经元中活跃的分子通路。
该团队确定了与认知能力下降和 AD 相关的β-淀粉样蛋白 (Aβ) 和 tau 蛋白的特定形式，并发现了影响这些有毒物质产生的信号通路。
他们的发现发表在《神经元》（Neuron）杂志上。
研究于2021年9月1日发表在《Neuron》（最新影响因子：17.173）杂志上
“我们发现人类不同的遗传背景会产生不同的 Aβ 和 tau 谱，” 布莱根妇女医院神经病学部的 Tracy Young-Pearse 博士说。
“就个体阿尔茨海默病的临床结果而言，这些干细胞衍生的神经元谱具有预测性。来自 AD 和认知正常人的大量人类细胞系为科学界提供了一个强大的实验系统，可以解开为什么有些人会患上 AD 而另一些人不会。”
该研究利用了一项大型跨机构协作工作，该工作跟踪了来自拉什大学（Rush University）宗教秩序研究 (Religious Orders Study，ROS) 和拉什记忆与衰老项目 (MAP) 的一群人。所有参加 ROS 和 MAP 研究的人都没有 AD 病史或任何其他神经系统诊断，但随着时间的推移，其中超过三分之一的人陆续发展为 AD。
Tracy Young-Pearse 博士
干细胞系是从这些人中超过 50 人的血液样本中产生的，这些人平均活到 90 岁。当受试者还活着时，为每个人收集了详细的临床记录和全基因组测序。死后，死者的大脑也被研究并与培养皿中培养的脑细胞进行比较。
研究人员测量了干细胞衍生神经元产生的 Aβ 和 tau，发现特定的 Aβ 和 tau 种类与大脑中斑块和缠结沉积的水平以及认知能力下降的轨迹有关。
“如果你查看来自 50 个人的细胞培养样本，你可以从 Aβ 和 tau 分析预测该人认知状态的一些特征：他们的认知能力下降率以及他们是否患上 AD，这绝对是非常了不起的，”Young- Pearse说。
作者认识到，由于 ROS 和 MAP 队列的参与者主要是欧洲血统的白种人，他们的观察可能不适用于更多样化的人群。研究团队已经着手开发 50 种新的 iPSC 系，这些系将来自有色人种和非白种人群体。
Young-Pearse 说：“这是整个社区、全世界科学家都可以使用的资源。我们已经在世界各地拥有大约 50 个实验室，开始在他们的研究中使用这些细胞。”
研究小组还在探索是否可以使用干细胞衍生的神经元来预测像 aducanumab 这样的药物（FDA最近批准的一种新的阿尔茨海默病药物）是否对特定的 AD 患者群体更有效。
“新的阿尔茨海默病药物是一种抗体，可以识别 Aβ 并将其从大脑中清除。我们的工作表明，人类神经元的不同遗传背景会产生不同的 Aβ 谱，”Young-Pearse 说。
“我们的系统提供的是一个平台来测试谁可能对不同的 AD 疗法有反应，例如抗 Aβ 和抗 tau 免疫疗法。这很重要，因为来自不同个体的神经元产生不同的 Aβ 和 tau 谱，不同的抗体混合物可能对一种谱比另一种谱更有效。”
培养皿中人类干细胞衍生的神经元
研究小组希望向公众传达，阿尔茨海默病通常不是由单一基因突变引起的，而是可能有不同的基因组导致不同人群的风险。这意味着 AD 的主要原因可能多种多样，因此治疗方法也可能需要根据疾病的根本原因进行调整。
“有一种看法认为，这种疾病是一种统一的疾病，每个人都以相同的方式出现和发展，”Young-Pearse 说， “重要的是要了解阿尔茨海默病在其根本原因、发病年龄和病程方面实际上具有很大的异质性。这是我们第一次建立一个系统来研究来自许多人的活人脑细胞，以更好地了解为什么有些人以非常特殊的方式发展 AD，而其他人对这种疾病有抵抗力。”
哈佛医学院的主要教学医院之一布莱根妇女医院
参考文献
Source：Brigham and Women’s Hospital
New Brain Model Provides Patient-Specific Alzheimer’s Insights and Predictions of Cognitive Decline
Reference：
Valentina N. Lagomarsino, Richard V. Pearse, Lei Liu, Yi-Chen Hsieh, Marty A. Fernandez, Elizabeth A. Vinton, Daniel Paull, Daniel Felsky, Shinya Tasaki, Chris Gaiteri, Badri Vardarajan, Hyo Lee, Christina R. Muratore, Courtney R. Benoit, Vicky Chou, Seeley B. Fancher, Amy He, Julie P. Merchant, Duc M. Duong, Hector Martinez, Monica Zhou, Fatmata Bah, Maria A. Vicent, Jonathan M.S. Stricker, Jishu Xu, Eric B. Dammer, Allan I. Levey, Lori B. Chibnik, Vilas Menon, Nicholas T. Seyfried, Philip L. De Jager, Scott Noggle, Dennis J. Selkoe, David A. Bennett, Tracy L. Young-Pearse,Stem cell-derived neurons reflect features of protein networks, neuropathology, and cognitive outcome of their aged human donors,
Neuron,2021,
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.08.003.