吴船组阐明神经免疫信号快速调控外周血清素释放

肠道上皮作为身体与外周环境接触的最大界面，在感受环境危险信号的同时起着保护组织的功能。同时，肠道除去作为消化器官之外，也是主要的内分泌器官之一，很大程度上起到将环境刺激转化为神经内分泌反应的作用，从而有效迅速的调控全身的生理机能。作为承载了大量免疫细胞和微生物的器官，肠道组织中有各种不同的免疫原。已知很多肠道受体可接收不同的环境刺激，如微生物代谢产物、机械力、化学刺激等等，但目前仍不清楚免疫信号是否能够以及如何参与肠道感受功能，继而调节肠道生理和机体防御。

2020年11月20日， 美国国立卫生研究院，国家癌症研究院吴船(NCI, Chuan Wu)实验室在Immunity在线发表题为 Interleukin-33 promotes serotonin release from enterochromaffin cells for intestinal homeostasis的最新论文。作为化学感受细胞的肠道嗜铬细胞(enterochromaffin cells, EC cells) ，是外周血清素(5-HT)的主要来源。该研究阐明，除感应环境化学信号和神经信号之外，嗜铬细胞也可以同样感受免疫信号，促进5-HT的释放，迅速调整肠道生理状态。

白介素33(IL-33)作为IL-1家族的成员之一，之前就被发现能够持续在肠道上皮细胞中表达和释放。其功能被认为是作为报警因子(alarmin)来提示潜在的环境压力和威胁。该研究发现IL-33能够特异性的被一类上皮细胞亚型–––嗜铬细胞感知，迅速提升其对外周5-HT的释放，来调控肠道生理状态。在小鼠模型中，IL-33诱导的5-HT的释放可以诱发肠道神经的活化，促进肠道蠕动。另外，通过加快肠道运动，在寄生虫感染条件下，宿主可提高对虫卵的清除效率。这些发现评释了肠道免疫系统如何与神经内分泌系统互相配合，从而调节肠道自稳以及抵御外界感染。

除动物模型之外，该研究还进一步阐明免疫刺激在嗜铬细胞内独特的神经内分泌信号传导，最终引起大量胞外钙离子内流，导致5-HT的分泌。通过离子通道筛选，单个嗜铬细胞膜片钳和肠道类器官等实验，研究团队发现，IL-33引起的5-HT释放是依赖于嗜铬细胞表面的TRPA1离子通道。体外和体内实验同时证明，将TRPA1在嗜铬细胞上特异性敲除或者抑制可以完全抵消IL-33引起的5-HT释放和肠神经的激活。在信号传导途径方面，IL-33可特异性活化胞内PLC-g-IP3信号通路，引起内质网钙离子的释放，从而打开TRPA1离子通道，大量钙离子内流，致使5-HT释放。更重要的是，文章还同时验证了这些信号通路同样适用在人体细胞和组织。

因此，这些结论明确指出了，免疫信号除了对细胞转录调控之外，其对即时的神经内分泌调控之间也有着直接的因果关系，从而给对于5-HT相关的生理病理调控提出了新的研究思路。

该论文的共同第一作者陈祚珈和罗加烈是吴船实验室的博士后，吴船教授为通讯作者。参与该项研究的还有美国国立眼科研究院李巍教授团队。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.10.014

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