【药问名医】如何解读含马兜铃酸的中药导致肝癌高发
2017年10月18日，一篇探讨马兜铃酸及其衍生物与肝癌关系的论文“Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia”，发表在《Science》旗下子刊《Science Translation Medicine》上，引起广泛关注，一些说法也在网络、微信朋友圈里热传，“含马兜铃酸的中药是导致中国人肝癌高发的罪魁祸首”，甚至全盘否定中药，怎么看待这事？
一、对马兜铃酸及其衍生物的致癌认识
马兜铃酸（Aristolochic acids，AA）是一类硝基菲羧酸，天然存在于马兜铃科马兜铃属Aristolochia及细辛属Asarum等植物中，其主要的毒性成分为AAⅠ和AAⅡ，前者毒性更强。在AA类衍生物对猪肾小管上皮细胞的毒性研究中发现，各衍生物毒性的强弱与其化学结构有关，硝基是AA类衍生物中最主要的毒性基团，甲氧基和羟基的存在可以使AA的毒性进一步加强。AA在硝基还原酶的催化下，部分被还原为马兜铃内酰胺。AA及其代谢产物马兜铃内酰胺都具有肾毒性。AA能诱导肾小管上皮细胞转分化。AA致突变和致癌毒性是由其代谢的中间产物马兜铃内酰胺的氮离子引起的，它具有很强的亲电能力，能与DNA碱基环外氨基亲电结合，生成相应的加合产物，使RAS基因和P53基因发生突变，进而诱发肿瘤。AA不但可以导致尿毒症，还会导致肾癌、膀胱癌、尿道上皮肿瘤等一系列肿瘤。
2008 年，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）将AA列为 1 类致癌物，AA类物质列为 2 类致癌物。2012 年，将所有的AA类物质（AA、含有AA的化合物及植物）升级成为 1 类致癌物。
20130807，国约翰斯·霍普金斯大学与纽约州立大学石溪分校等机构研究人员在《Science》旗下子刊《Science Translation Medicine》上发表两项研究，阐明AA的毒性机理：他们对接触过AA的 19 名上尿路癌症患者以及没有接触这种毒物的另 7 名患者进行了全外显子组测序，结果发现AA接触组每名患者平均发生 753 个基因突变，而非AA接触组每名患者只有 91 个基因突变。AA能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线，是目前已知能导致基因突发的最强遗传毒物。另外，新加坡、美国与中国台湾等多个医学机构的合作研究揭示，接触AA可能会引起过去被认为由其他致癌因素导致的癌症，首次证实AA与肝癌之间的相关性。通过对患者全基因组/转录组的测序，科学家们发现，AA可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，逐渐演变成癌症。
2015年，天津医科大学第二医院副主任医师周光达提出，间断地小剂量服用含AA的药品，可能在肾损害方面有20～40年潜伏期。他接触过两个患者，分别在服用含AA药品20年后和服用含AA的药品40年后来做透析。
在本文开始所提及的论文中，来自新加坡、美国与中国台湾等多个医学机构的研究人员，收集了来自中国（台湾、大陆）、日本、韩国、新加坡及欧美的1400 多例肝癌标本，根据标本是否存在AA诱导基因突变进行分类，利用全基因组和外显子组测序技术，对AA导致的基因突变进行检测，发现台湾的 98 例肝癌病理样本，78% 具有AA诱变的特征；大陆的 89 例肝癌标本中，有 47% 符合AA基因突发特征。越南26个样本中的19%以及其他东南亚国家9个样本中的56%符合AA基因突发特征，而在欧美，这一数字分别是 1.7% 和 4.8%。据此认为亚洲人群的肝癌和AA产生的突变高度相关，而其中又以台湾及中国大陆最高，接触AA可能会引起过去被认为由其他致癌因素导致的肝癌。
二、AA肾病是怎么回事？
1956 年，巴尔干的波斯尼亚、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种“慢性间质性”肾炎，导致肾功能减退。当地很多农民患有这种疾病，但无人知晓病因。有人提出AA可能是巴尔干半岛地方性肾病的病因，当地麦田中大量生长有铁线莲状马兜铃属植物。农民收麦时，可能将其种子一并收集，面粉可能被含AA种子污染。
1964年，国内曾有两例“极型肾衰竭”报道（吴松寒：木通所致急性肾功能衰竭2例报告），未引起重视。
据Vanherweghem JL报道，二十世纪八九十年代，比利时某诊所专门从事减肥治疗，方法是让肥胖患者低能量饮食、心理疗法、皮内注射菜蓟提取物和氨茶碱及服用A、B两种胶囊制剂，其中A胶囊含芬氟拉明、安非拉酮和甲丙氨酯（抗焦虑），B胶囊含乙酰唑胺（利尿）和动、植物提取物的制剂。1990年5月改动B胶囊的部分药物，删除胰腺粉、昆布属植物粉和岩藻属植物提取物，增加颠茄提取物和粉防己（利水消肿）、厚朴。1992年5月，在了解肾毒性作用后，该诊所从减肥治疗处方中撤掉了粉防己和厚朴。1994年，陆续出现进行性肾间质纤维化者70例，其中30例为晚期肾衰竭，还有人罹患上尿路上皮癌。通过对汉防己甲素和AA进行检验，发现12个粉防己样本中的11个含肾毒性、致癌的 AA，却末检出汉防己甲素，发现粉防己被广防己所取代。Vanherweghem JL等对在比利时布鲁塞尔肾病学中心进行透析治疗的患者进行流行病学调查，发现问题，在《Lancet》首次报道中草药可引起进行性间质性肾纤维化，命名为Chinese-herb nephropathy（CHN）。
CHN直译为中草药肾病，这个帽子有点大，明显给全体中药抹黑，也不利于中医药国际化，经过沟通，改称马兜铃酸肾病Aristolochic acid nephropathy（AAN）。因此，这是个新病名，系指一类由AA所造成的急性或慢性肾小管间质疾病。
20世纪，国内外陆续发现，一些中药所含的AA类成分可导致肾损害，甚至可致泌尿系统肿瘤。AA的肾毒作用与AA的用量、用药时间长短有关，短期大剂量使用会直接引起急性肾小管上皮细胞坏死，发生肾间质纤维化，导致急性肾衰竭（关木通引起急性肾功能衰竭的剂量范围较大，在10～120g，多数为30g以上，甚至为60～120g，不少病例为患者自己超剂量使用，远远超过当时药典规定的日剂量3～6g！）。长期小剂量使用导致慢性肾损害，肾功能本身受损或异常者使用含AA的药物更易受损害。我们的研究表明，慢性肾衰竭大鼠对小剂量关木通的肾脏毒性作用的易感性增加，长期小剂量应用关木通可显著加速慢性肾衰大鼠肾脏损害进程。
三、世界范围涉及AA的药事管理进步
2001 年，世界卫生组织提出对AA的药物警戒。
2001年4月，FDA（美国食品药品监督管理局）发布了一份消费者安全警报，称使用含有AA的“传统药方”、膳食补充剂等植物提取物产品，可能导致永久性的肾损害，并可能引发肾衰竭。而一旦肾衰竭，则需要通过透析或肾移植方能治疗。
2002 年，FDA下令禁止使用一切含有AA的草药。
2003年2月23日新华社记者披露一封由张家瑞、马文祖等人写的信：我们服用北京同仁堂制药集团的龙胆泻肝丸，导致尿毒症，透析治疗维持生命。药品来源：北京市级医院门诊、本单位卫生所、国营药店购买。服用时间长的一至两年，短的两、三个月，按医嘱及药品说明服用。龙胆泻肝丸方出自李东垣，后世加了黄芩、栀子、甘草三味药，成为含龙胆草、栀子（炒）、黄芩、木通、车前子（盐炒）、当归（酒炒）、生地、柴胡、炙甘草、泽泻共10味药的方剂。泻肝胆实火，清三焦湿热。由于木通产量有限，1954年开始用关木通代替。
2003年的“龙胆泻肝丸”风波，导致国内对马兜铃肾病及含AA中药的高度重视，中国国家食品药品监督管理局规定：自20030301起对含关木通的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理；20030401发布《关于取消关木通药用标准的通知》国药监注[2003]121号，取消关木通药用标准，原来含有关木通的成药，用木通替换关木通，国家标准处方务必于2003年6月30日前替换完毕。
2004年6月，香港卫生署宣布，禁止进口及销售含AA的中成药，将来在审核中成药注册申请时，也不会批准此类中成药注册。欧盟及新加坡等地陆续开始禁用含AA的草药，中国台湾也禁止使用含AA的中药。
20040805发布《关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知》国食药监注[2004]379号，取消广防己、青木香的药品标准，国家药品标准处方中含有广防己的2004年9月30日前替换为粉防己，国家药品标准处方中含有青木香的2004年9月30日前替换为土木香，凡2004年9月30日以后生产的中成药中仍含有广防己、青木香的，一律按假药查处。含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。
自2005年版《中国药典》一部起，将所收载细辛的药用部位由全草改为北细辛、汉城细辛、华细辛的根和根茎。有研究结果显示，细辛地下部分AA的含量仅为4ppm内，就是百万分之四以下，约为地上部分的1/40。
有些网络文章及微信中一再提醒公众，龙胆泻肝丸中含有关木通，会导致肾癌、肝癌，云云，只能证明其作者是个外行，完全不知道上述法规！迄今，十四年过去了，关木通、广防己、青木香都早已不再是中药了，只是野生植物！因为分别至迟于2003年6月30日、2004年9月30日以后国内的任何中成药都不再含有关木通、广防己、青木香这些成份了。因此，现在，冠心苏合丸、苏合丸、十香返生丸、妇科分清丸、八正丸（合剂、散）、纯阳正气丸、甘露消毒丹（丸）、跌打丸、排石颗粒、济生桔核丸、小儿金丹片（丸）、分清五（止）淋丸、安阳精制膏、耳聋丸、导赤丸（散）、龙胆泻肝丸（浓缩丸、水丸、胶囊、软胶囊、颗粒、片）等很多中成药早已不再含AA！
四、警示与启示
本文开始所提文章中，研究人员通过病理标本测序的方法，产生相关性推测，探讨AA的肝毒性，值得重视，但AA是否就是引发亚洲和中国人肝癌的罪魁祸首或之一，仅靠该研究的结果还无法定论，还需要深入研究，加以完善、证实！论文第一作者、杜克-新加坡国立大学医学院的黄伟添表示，这种指纹是AA唯一的，所有（其他）已知诱变物都不会产生这种标签，其中一些突变位于一旦变异就可能致癌的基因中。其说法及该论文的依据遭到专业人士质疑，事实上，不仅AA会导致上述突变，其他物质，如氯乙烯也可以，那么这种非特异性多位点突变就不是AA专属。为严谨起见，作者们还应该调查，这些肝癌样本患者是否服用过含有AA的药品（即这些突变及致癌是不是真的由含AA药品所致），剂量和时间（致癌风险，诸如接触多大剂量的AA可以诱发肝癌，揭示AA这种致肝癌的量效关系；与AA接触的患者中，有多大比例的患者，多长时间会出现肝癌）。另外，是否服用过含有AA的中药的患者，都会发生其所宣称的基因突变？最后的疑问并不难以解答，因为在大陆任何一地，都可以从电子病历上找到海量的含AA中药的使用者，基因测序即可给予回答！
另一方面，中国是肾癌、肝癌大国，我国平均肝癌发病风险是欧美的 3～4 倍多。以往，我们多把肝癌高发主要归咎于病毒性肝炎，特别是丙肝、乙肝的广泛传播和粮食不当贮藏（黄曲霉素致癌）。尽管还不十分确定，本文开始所提文章中的研究也许揭示了另一种可能的肝癌病因。毕竟认知会随着科学技术进步和科研仪器设备更新的发展而深入，医药科研人员加强这方面的研究，密切注意该研究领域的进展，对于提高用药安全性，加强监管都有积极意义。在现代科技手段支持下，研究、正视中药存在的不良反应与不足是理性的。
至于网络及微信中的一些内容，极少是专业人员发的，不少是有点依据却被非专业人员按照自己的解读发出的，少数则是被别有用心的人利用的。把一点风吹草动就上纲上线，盲目指责整个中医药的，就是别有用心的人，也是数典忘宗的人，毕竟西医药传入中国才几百年，不要忘了，历史上，即使是这些骂中医药的人的祖宗十八代，其健康也是被中医药保驾护航过的！
2016年上半年，有微信提示公众，说鱼腥草有毒，当菜吃会导致AA肾病，着实引起一些骚动，作者曾在《家庭用药》2016年第8期撰文《鱼腥草与AA肾病》，进行过解读，提醒公众科学看待。
鉴于由AA导致的肾脏、肝脏损伤是不可逆、不可修复的，在国家尚未出台更严格的含AA药品管理措施之前，个人似乎应该尽可能避免使用任何含AA药品。药物治疗根据具体用药人群和治疗目标，遵循两害相权取其轻原则。中医擅长复方入药，通过配伍、炮制等手段，来发挥药性，抑制毒性。合理的炮制及配伍的确可以大大降低AA的含量。如果因病情需要使用，则不能因噎废食，完全拒绝。对疗效肯定或无替代药物，患者必须严格执行医嘱，小剂量、短期使用，确保用药安全。
中国国家药品监管部门并没有将含有AA的中药一棍子都打死，都取消药品标准！尽管学名中有Aristolochia的植物都含有AA，经过风险获益评估，临床上还在合法使用部分含有AA的中药，如马兜铃（马兜铃及北马兜铃的果实）、寻骨风（绵毛马兜铃根）、天仙藤（马兜铃及北马兜铃的茎叶）、朱砂莲（大叶马兜铃根）、细辛（北细辛、汉城细辛、华细辛的根及根茎）、双叶细辛、大花细辛、南木香（云南马兜铃的根）、淮木通（穆坪马兜铃茎藤）、汉中防己（异叶马兜铃茎藤）等的饮片或成药。目前，含AA的合法成药尚有：
· 含马兜铃者有喘息灵胶囊、肺安片、复方蛇胆川贝散、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、鸡苏丸、京制咳嗽痰喘丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、十三味疏肝胶囊、胃福颗粒、消咳平喘口服液、新碧桃仙片、止嗽化痰丸（胶囊、颗粒）、止嗽青果片等。
· 含天仙藤者有和胃降逆胶囊、香藤胶囊等。
· 含寻骨风者有杜仲壮骨胶囊（丸）、风湿宁药酒、复方风湿药酒、复方拳参片、祛风除湿药酒、三蛇药酒、伤湿镇痛膏、少林正骨精（酊剂）、神农药酒、益肾蠲痹丸等。
· 含朱砂莲者有金朱止泻片、朱砂莲胶囊、保胃胶囊、复方胃痛胶囊、九龙解毒胶囊等。
· 含细辛者有十一味参芪丸、九味羌活丸（颗粒、口服液）、川节茶调丸（散）粒、小青龙合剂（颗粒）、人参再造丸、再造丸、云香祛风止痛酊、丹桂香颗粒、平肝舒络丸、伤痛宁片、庆余辟瘟丹、克痢痧胶囊、利鼻片、辛芩颗粒、齿痛消炎颗粒、追风透骨丸、独活寄生合剂、活血止痛膏、消肿止痛酊、通天口服液、通关散、寄生追风酒、暑症片、鼻炎片、鼻渊舒口服液、镇脑宁胶囊、醒脑再造胶囊、鹭鸶咯丸、猴枣散、当归四逆丸（汤）、小儿咳喘颗、儿童清肺丸等。
以上含AA中成药的注意事项中增加了很多警示语，并按处方药管理。医生处方中使用这些药品，必须严格遵照药品说明书和中医药理论，谨慎确定剂量和疗程，并在定期复诊中注意检查和评估患者的肾功能；患者使用这些含AA成分的药品时应该严格遵医嘱，并监测肝、肾功能。