读书笔记：药物研究带给人类的意外惊喜

在药物的历史长河中，时常会有许多出人意料的偶然发现，带给人们不少惊喜。1989年，美国辉瑞公司研发出一个代号为UK-92480的小分子化合物，作为磷酸二酯酶V (PDE-V)的抑制剂，用来舒张心血管平滑肌，达到抗高血压和缓解心绞痛的目的，这就是后来的“西地那非”但在英国斯旺西市一家医院首次进行临床实验时，相关血压、心率、心输出量变化等数据让人沮丧。1991年，西地那非治疗心血管疾病的临床研究正式宣告失败，但是研究人员感到困惑参与临床实验的男性患者们竞将试药偷偷摸摸隐藏起来，拒绝交出余下的药物，甚至还向医生索要更多的药片，追查之下发现，西地那非可治疗勃起功能障碍(ED)。

1998年西地那非作为第一个治疗ED的药物，被美国FDA批准上市，商品名为“万艾可”，在中国市场又名“伟哥”，

这是令辉瑞公司名声大噪的一个产品，全球每一秒钟就会开出7粒“万艾可”，这真是有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。

ED市场利润丰厚，一时引无数英雄尽折腰，如今辉瑞公司蓝色的“万艾可”礼来旗下，黄色的“希爱力”以及拜耳公司橘红色的“艾力达”，三分天下，被称为ED治疗药物三剑客。

长春花，又名金盏草，雁头红，最初认为常春花提取物有降血糖作用，可开发为治疗糖尿病的药物，但是实验表明，其提取物无降血糖作用，并且许多实验大鼠由于大量白细胞减少，死于急性败血症。如果反向思维一下，这是不是可以用来治疗白血病？白血病的主要症状就是白细胞异常增生。后来从长春花中分离出长春碱和长春新碱，为吲哚化合物的二聚偶联物。长春新碱活性约为长春碱的10倍，临床上用于治疗急性淋巴细胞性白血病。长春新碱主要作用于细胞微管蛋白，阻止微管蛋白聚合，使细胞周期停止在有丝分裂间期，阻断细胞分裂而致其死亡。长春新碱具有神经毒副作用，将其改造合成得到长春瑞滨，商品名为诺维本，于1989年上市其神经毒性低，已临床用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌。

五味子始载于《神农本草经》，属木兰科，有南北之分，北五味子果实色黑，南五味子色红。五味子列于神农本草经上品，能滋补强壮之力，药用价值极高，在历史上一直被西方国家称为EastemPrince (东方王子)。我国科学家由北五味子果实中分离出一种木质素，五味子丙素，具有肝脏保护作用。在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧基的相对位置定反了。按照错误的结构合成的中间体，经动物实验表明，其肝脏保护作用反而强于五味子丙素从而发现了保肝药物联苯双酯。联苯双酯现已成为治疗病毒性肝炎和药物性肝损伤引起的转氨酶升高的常用药物。降酶作用明显，且副作用小。有趣的是，当纠正了五味子丙素的结构后，按照正确结构合成的相应中间体，却没有保肝作用。联苯双酯的发现，正是一个歪打正着的典型案例

肺结核是由结核分枝杆菌引发的肺部感染性疾病，是严重威胁人类健康的传染病。世界卫生组织(WHO)统计表明，全世界每年发生结核病800~1000万例，每年约有300万人死于肺结核。1952年异烟肼问世，该药又名雷米封，对结核杆菌有特异抑制和杀灭作用。随后又合成出其类似物异丙烟胼，比异烟肼多了一个异丙基。当使用异丙烟胼治疗肺结核时，意外发现患者服用药物后情绪高涨，后来研究表明，异丙烟胼是一种单氨氧化酶抑制剂，现在临床上用来治疗抑郁型精神病患者。

米诺地尔，又名长压定，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使血管外周阻力下降，临床用作降压药。但在高血压的治疗中发现，长期服用米诺地尔会促使毛发生长，特别是头部、面部，毛发生长旺盛，头发胡子一大把，其作用的确切机制现在还不完全清楚，有可能是开启了钾离子通道。该药现已用作治疗“聪明绝顶症”。

偶然之中一定存在必然，法国科学家巴斯德说道，在观察的领域中，机遇偏爱那些有准备的头脑，通过偶然认识必然，抓住药物发现的机遇，实现对客观世界的改造，这就是药物研究经常带给人类的惊喜。