【超级独角兽】一门两兄弟，TCR2和Cullinan Oncology如何走上肿瘤创新疗法独角兽之路？
什么样的公司能成为独角兽、他们具有什么特质、他们傲视群雄的优势在哪里？
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癌症，一个令人望而生畏的词，每天都在不断吞食着无数人的生命。根据国家癌症中心2018年公布的数据，我国平均每天有超过一万人被确诊癌症，超过6000人死于癌症。
目前全世界范围内的医疗卫生机构都在进行与癌症相关的研究，试图尽早治愈癌症。针对癌症早筛和治疗的企业更是层出不穷，技术基础花样百出。
在纷繁复杂的抗癌企业当中，TCR2 Therapeutics和Cullinan Oncology都凭借独特的创新性的思维吸引了大量的资本。而在这两家公司背后，站着同一位创始人，Patrick Baeuerle。
Patrick Baeuerle：科研实业两不误
图1：Patrick Baeuerle
Patrick Baeuerle，这位德国籍分子生物学家、免疫学家不仅精于科研，并且热衷于新技术的临床转化。Patrick Baeuerle完成的有关酪氨酸硫酸盐蛋白和NF-κB信号通路的研究奠定了他在学术界的地位。他是NF-κB信号通路的奠基人之一。这一信号通路掌控着细胞凋亡的过程，至今依旧是最被广泛研究的信号通路之一。
有意思的是，Patrick Baeuerle的作为并不仅限于学术领域。他很早就开始投身实业，自1996年起就开始在多家生物公司出任不同的职位，如Tularik的药物研发领头人，Micromet的首席科学家，Amgen的研究副总裁等。
2015年开始，Patrick Baeuerle加入MPM Capital的管理者团队，并参与了很多生物公司的成立，包括IOmx Therapeutics、Harpoon Therapeutics、Micromet等。同时，他也在MPM Capital的支持下开始了自己的创业之旅。
TCR2：去糟取精，打造全新T细胞疗法
在2015年，Patrick Baeuerle依托MPM Capital成立了自己的第一家公司，TCR2 Therapeutics。TCR2希望建立一种全新的基于T细胞的治疗方法，以克服CAR-T和TCR-T疗法目前遇到的困境。
图2：CAR-T疗法和TCR-T疗法简介
在CAR-T疗法中，T细胞被从癌症患者身上分离出来，在体外被嵌入识别肿瘤抗原的抗体。被植入了抗体的T细胞就被称为CAR-T细胞。接下来对这些CAR-T细胞进行体外培养，大量扩增，一般一个病人会需要数十亿，甚至上百亿的细胞量。等到细胞量足够，再将这些CAR-T细胞输回病人体内。CAR-T细胞会特异性的识别肿瘤抗原，杀死肿瘤细胞，以达到治疗肿瘤的效果。
但是目前CAR-T疗法还是有很大的局限性。CAR-T在急性白血病和特定的淋巴癌患者中表现极佳，但是在实体瘤中几乎毫无作为。这一情况很可能是由于CAR-T细胞改造过程中植入的抗体并不能调动起T细胞受体的全部功能。
另一种应用T细胞的疗法，TCR-T疗法，和CAR-T疗法流程类似。区别在于TCR-T在T细胞改造过程中可以调动完整的TCR复合体功能，但是依赖于识别细胞表面的HLA（人类淋巴细胞抗原）来行使功能。因此TCR-T对治疗实体瘤有一定效果，但是还是收效甚微。因为癌细胞表面的HLA抗原会有明显的减少，使得TCR-T难以识别。
图3：TRuC平台简介
TCR2搭建了一个新的基于T细胞免疫技术的平台——TRuC。TRuC是第一个无需HLA匹配就能调动起完整T细胞受体复合体功能的平台。与CAR-T和TCR-T类似，TruC开发的疗法也基于患者的自身免疫。不同的是， TRuC利用了完整的T细胞受体复合体功能，并且绕过了HLA匹配，直接识别特异性肿瘤抗原。
这种方法可以说是集合了CAR-T和TCR-T的优点，在正确的靶点选择下，既能够治疗血液癌症，又可以对实体瘤癌症进行杀伤。从理论角度上，TRuC的新疗法有机会完全替代目前的CAR-T和TCR-T，占领整个市场。
图4：TCR2产品线
目前TCR2已经有多款产品在研，其中进度最快的TC-210已经进入了临床前阶段，预计可以在2018年内进入临床。
TC-210通过识别间皮素对间皮素分泌型的实体瘤进行精准打击，范围包括卵巢癌、胰腺癌、肺癌、间皮瘤和胆道癌。间皮素是一种锚定在细胞膜表面的糖基磷脂酰肌醇，在诸多癌症中都有表现出高表达态势，因此有能力成为优秀的治疗靶点。另外还有研究表明，高水平的间皮素表达会与不良预后有关。
与应用了同一抗原的CAR-T相比，TC-210在小鼠模型中，表现出极高的抗肿瘤活性。并且，TC-210可以在100天后的re-challenge实验中根除肿瘤，持续保护小鼠的健康。
前景光明，市场广阔
未来TCR2技术成熟后，目标将会是为不同类型的癌症患者提供具有针对性的T细胞免疫疗法。TCR2的产品上市后，如果能够为患者提供更彻底，更具针对性的肿瘤治疗方案，那么很可能会在短时间内替代目前常用的CAR-T疗法和TCR-T疗法。
从目前的情况上看，TCR2的方法和CAR-T疗法在前期的T细胞采集和后期的细胞转入中并没有太大的区别，因此可以很好的适应现有的治疗体系。
目前负责CAR-T治疗的专业人员无需额外培训就可以使用TCR2的治疗体系。因此TCR2很可能会通过为医疗机构提供T细胞改造服务来创造收入。如果TCR2的新方案可以完全替代CAR-T治疗，那么将会有一片广大的市场等待TCR2去开发。
国内外CAR-T疗法行业
目前为止经美国FDA批准上市的CAR-T疗法只有两个，诺华公司的Kymriah和风筝制药公司的Yescarta。在这两款产品相继过审上市后，国内也掀起了一阵CAR-T疗法临床申请的热潮。
2017年12月8日，南京传奇第一个在国内申报CAR-T细胞治疗临床实验。在南京传奇之后，2017年12月另有3家公司也申报了CAR-T临床实验。截止到目前为止，一共有28项CAR-T细胞治疗临床实验申请被受理，其中两家通过，分别是南京传奇和上海恒润达。
在国内CAR-T细胞治疗方面，南京传奇可谓是一马当先。南京传奇申请的产品，靶向BCMA，目前已经进入到了Ⅱ期临床阶段。而另一家获得审批的上海恒润达，才刚刚开始开展Ⅰ期临床研究。
CAR-T疗法除了自身技术的限制，还有另一个问题就是价格太高。目前市场上的CAR-T产品价格，诺华公司的Kymriah定价47.5万美元，Yescarta定价37.3万美元。虽然对于患者来说几乎是治愈的唯一途径，但是这样的价格还是令很多人望而却步。国内的CAR-T治疗产品才刚刚起步，不过对比国外的定价，应该也不会很便宜。
Cullinan Oncology：抗体药物哪家强，兔源单抗来帮忙
Cullinan Oncology是Patrick Baeuerle依托MPM Capital成立的第二家公司。与TCR2 Therapeutics 一样，Cullinan Oncology也关注肿瘤治疗，不过这一次Patrick换了个方向，从治疗方案研发转向了药物研发。
Cullinan Oncology的第一条消息出现在2017年10月。Cullinan Oncology突然曝出已经获得了1.5亿美元的A轮融资，这颗重磅炸弹一下打响了Cullinan Oncology的知名度。
图5：Cullinan Oncology经营模式
Patrick对外表示这家公司将会利用最新的科技突破，研发肿瘤新药。技术路线上给出了一些模糊的概念，诸如紧跟最新科研突破，通过Cullinan实验室商业化学术成果之类的，但是却一直对具体的产品走向避而不谈。公司的管理层从上到下都是有多年从业经验的业内人士，让人不禁想知道这家公司到底想搞什么名堂。
2018年2月，Cullinan Oncology终于揭开了它神秘的面纱，宣布将与MAB Discovery（以下简称MABD）合作，利用MABD特有的研发平台共同开发新型抗体药物。
MABD拥有一套成熟的兔单抗制备系统。目前最常用的单克隆抗体模式动物是小鼠，并且技术已经足够成熟。但由于鼠源单抗可能会出现免疫排斥反应，近些年来，对人源单抗的研发热度不断升温。目前市场上，还没有见到兔源的抗体药物出现。
兔子有独特的基因交换机制，这样的基因交换机制使得每只动物都表现出不同的遗传起点。因此在抗体制备过程中，可以引发强效免疫反应，产生多元化的抗体组。最终生产的抗体具有高度的功能性和亲和力，不需要进行进一步的亲和力催化。
Cullinan Oncology希望将这种抗体技术应用到抗体药物的生产当中，制造特异性高，功能强，产量大的抗体药物。Patrick Baeuerle称，他们的第一个项目将开发一种新型的激动剂抗体，它有潜力成为未来免疫肿瘤学和标准医疗的支柱。
抗体药物需要正确的靶点选择和优秀的抗体特异性。目前为止Cullinan Oncology还没有任何关于产品的具体消息流出，应用兔单抗的抗体制备系统究竟是否可行，还需要等待Cullinan Oncology进一步的消息披露。
国产抗体药物现状
自1986年美国FDA首次批准治疗性鼠源单抗OKT3上市以来，抗体药物就始终站在药物研发的最前沿。从最开始的鼠源单抗逐步发展向人源单抗，抗体药物的安全性和有效性始终保持着稳步提升。
图6：已获批的国产抗体药物（融合蛋白除外）
国内在新药的批准上一向非常严格。这的确有利于药品安全，但是同时也影响了部分患者的治疗情况。美国FDA仅第四代全人源化单抗就已经批准了11个药品，而国内至今总共只有28个单抗药品获得审批。在这28个当中，只有10个是国产单抗药品，如果再排除融合蛋白，国内获批的国产单抗品种就只有六个。
虽然获批药物不多，但是这并不影响国内的抗体药物研发热度。现在国内有大大小小上百家公司在进行抗体药物的研发，产品申请上市的也不在少数。然而很多抗体药物在申请上市之后就石沉大海，比如2017年12月信达生物申请上市的靶向PD-1信迪单抗注射液当时被各家媒体争相报道，但是在CDE承办之后就没了消息。
融资历程
TCR2 Therapeutics是Patrick Baeuerle创立的第一家公司，成立至今总共获得了1.733亿美元的融资。A轮融资主要投资方是MPM Capital和F2 Ventures。值得一提的是，在最新的B轮融资中，出现了大量中国机构的身影。这也说明国内对于创新型医疗卫生企业的前景越来越看好。
图7：TCR2融资历程
Cullinan Oncology是Patrick Baeuerle创立的第二家公司。在有了TCR2的成功经验后，投资公司对Patrick Baeuerle的信任进一步提升。曾经参与TCR2 A轮融资的两家公司，MPM Capital和F2 Ventures，在Cullinan Oncology的A轮融资中就信心十足的注资1.5亿美元。如果Cullinan在后续的产品研发过程中进展顺利的话，它很有机会成为医疗卫生行业的又一只独角兽。
图8：Cullinan Oncoogy融资历程
对国内创业者的启示
医疗行业是一块巨大的蛋糕，但是想分上一块并不是一件容易的事情。对于一家医药初创公司来说，专利技术基础，优秀的研究团队，成熟的管理架构和充足的资金链缺一不可。
国外的很多医药初创公司都采用了“高水平科学家+企业高管+前沿技术”的创业模式，本文中的“Patrick Baeuerle+MPM Capital+新型T细胞疗法/兔源抗体药物”就是很典型的例子。类似结构的创业公司在首轮融资中的额度也越来越大，亿美元以上的A轮融资屡见不鲜。资本的青睐不可能是空穴来风，类似结构的公司的确更容易在行业内部站稳脚跟，甚至可能产生颠覆式创新。
国内一直在倡导科研向实业的转化，鼓励教授创业。国内的科研行业其实已经具备了国际化的水平，但是在转化方面却始终薄弱。从近些年的融资情况上看，很多国内资本都对医药行业兴致勃勃。在很多国外医药初创公司的融资历程中也都能看到国内投资机构的身影，如GRAIL和本文的TCR2。
如果能够挖掘到国内具影响力的科研进展，以参与该项研究的科研团队为基础，再配合上优秀的管理团队，创业融资之必旅将会是一帆风顺。
文|郝翰
微信|wxid_hw56uinyel7c21
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