骨肉相连：肌少症与骨质疏松症
肌肉减少症(sarcopenia，简称肌少症)、骨质疏松症(osteoporosis)和骨折的发生均随增龄而增加，肌少症和骨质疏松症相伴出现被统称为“活动障碍综合征”(dysmobility syndrome)，致使老年人易于跌倒和骨折，继而成为老年人群致残、致死的主要原因之一1。
2019年，世界卫生组织提出肌肉减少症是一种影响老年人的肌肉骨骼疾病，涉及肌肉质量和功能的加速丧失2。 肌少症已成为骨质疏松防治过程中不可忽视的重要问题3。肌少症与活动障碍、跌倒、低骨密度及代谢紊乱密切相关，是老年人生理功能逐渐减退的重要原因和表现之一1， 2 4。肌少症会增加老年人的住院率及医疗花费，严重影响老年人的生活质量，甚至缩短老年人的寿命。
目前报道的肌少症患病率存在较大差异，可能受到研究人群和参考人群，以及肌少症评估方法和诊断标准的影响。据推测，全球目前约有5千万人罹患肌少症，预计到2050年患此症的人数将高达5亿；亚洲老年人肌少症患病率低于欧美人群1。肌少症患病率随增龄而增加，与性别相关，男性似乎更容易罹患肌少症1。
在亚洲，老年人肌少症的估计患病率为4.1 %~11.5 %1。上海地区对18~96岁健康男女性别的调查结果提示：＞70岁男女性肌少症的患病率分别为12.3 %及4.8 %；而高龄农村男女性肌少症患病率为6.4 %及11.5 %，相关危险因素包括性别、年龄、乙醇消耗量、消化性溃疡。香港社区老年男性的肌少症患病率为9.4 %，与高龄、认知功能低下、蛋白质或维生素摄入低有关1。中国台湾地区老年男女性肌少症患病率分别为9.3 %和4.1 %，与语言表达能力障碍有关1。
肌少症缺乏特异的临床表现，患者可表现为虚弱、容易跌倒、行走困难、步态缓慢、四肢纤细和无力等，其诊断有赖于肌力、肌强度和肌量的评估等方面。
肌少症判定标准应综合肌量和肌肉功能的评估，主要评估指标有肌量(mass)减少、肌强度(strength)下降、日常活动功能(physical performance)失调等。我国建议筛查与评估步骤1如下：(1)先行步速测试，若步速≤0.8 m/s，则进一步测评肌量；步速＞0.8 m/s时，则进一步测评手部握力。(2)若静息情况下，优势手握力正常 (男性握力＞25 kg，女性握力＞18 kg)，则排除肌少症；若肌力低于正常，则要进一步测评肌量。(3)若肌量正常，则排除肌少症；若肌量减低，则诊为肌少症(图1)。
肌量测定应首选DXA（双能X线）1， 4，也可根据实际情况选择MRI、CT或生物电阻抗法测量。肌量诊断阈值：低于参照青年健康人峰值的-2SD（标准差），优势手握力结果可能受上肢骨关节疾病(如类风湿关节炎)和测量体位或姿势等因素的影响。年轻继发肌少症患者也可参照该流程进行评估。
肌少症是增龄相关疾病，是环境和遗传因素共同作用的复杂疾病，多种风险因素和机制参与其发生，肌少症的发病机制涉及如下多个方面1, 4, 5：
运动减少：增龄相关的运动能力下降是老年人肌肉量和强度丢失的主要因素。
神经-肌肉功能减弱：在肌少症发病机制中α运动神经元的丢失是关键因素；老年时期，由于星状细胞数量和募集能力下降，导致Ⅱ型纤维比Ⅰ型纤维下降更显著，导致Ⅱ型纤维不平衡和数量减少，老年人肌肉更易损且难修复。
增龄相关激素变化：胰岛素、雌激素、雄激素、生长激素和糖皮质激素等的变化参与肌少症的发病。老年人维生素D缺乏非常普遍，研究证实维生素D缺乏是肌少症的风险因素，并且1，25双羟维生素D水平降低与肌肉量、肌肉强度、平衡力下降和跌倒风险增加相关。
促炎性反应细胞因子：促炎性反应细胞因子参与老年人肌少症的发病，研究发现血白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白水平与肌肉量、肌肉强度有关。
肌细胞凋亡：肌肉活检显示老年人肌细胞凋亡显著高于年轻人，这是肌少症的基本发病机制，肌细胞凋亡与线粒体功能失常和肌肉量丢失有关。
如前所述，肌少症和骨质疏松症可统称为“活动障碍综合征”，因此，老年人群的骨折可视为两者的共同后果。
肌少症与骨质疏松症相互影响的机制较为复杂，包括力学机制生物学机制。一方面肌肉收缩力学负荷对骨骼的机械力可以影响骨骼的生长、骨骼几何形状和骨密度。另一方面，骨骼与肌肉在胚胎发育期均起源于间充质祖细胞，它们均受到基因及体液因子的调控。研究表明，骨骼与肌肉具有内分泌功能，它们之间精密的内分泌信号网络产生了交互的影响1， 5。生长激素、胰岛素样生长因子-1、糖皮质激素、雄激素、雌激素、维生素D、多种肌细胞因子(包括白介素-6、白介素-7、生长分化因子-8、肌生成抑制素、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子-2、肿瘤坏死因子-α等)对骨骼及肌肉的合成与分解代谢，发挥着重要影响1，5 。随着年龄老化，上述内分泌激素及细胞因子分泌水平发生改变，导致骨骼与肌肉的合成代谢减弱、分解代谢增加，骨骼与肌肉含量、强度及功能明显下降。
此外，许多共同信号通路参与调节肌细胞与骨骼细胞的代谢过程。Wnt/β-catenin信号通路调节成骨细胞活性，也与肌肉再生相关。肌肉收缩能够通过增强液体流剪切力来激活骨细胞Wnt/β-catenin通路，进而调节成骨细胞活性。骨细胞能够分泌骨硬化素、Wnt3a及前列腺素，调控Wnt/β-catenin通路，分别影响骨骼与肌肉的代谢与功能1， 5。与肌肉与骨骼密切关联的另一个信号通路是PI3K/Akt通路，胰岛素样生长因子-1通过该共同通路对肌肉及骨骼发挥促进合成代谢的有益影响1，5。
肌少症增加骨折风险主要与其引起骨密度降低相关，也与跌倒风险增加密切关联。研究显示，90%的骨折由跌倒诱发。肌少症存在II型肌肉纤维及运动神经元数量减少，这将显著影响肌肉含量及强度，引起机体平衡能力减弱、步速减慢、身体摇摆性增加，因而增加跌倒风险，而跌倒往往是骨折的直接诱因1。
综上，肌肉与骨骼受许多共同的基因、内分泌调控网络及信号通路调控，这些共同的分子调控导致老年人肌少症与骨质疏松症患病率显著增加，且常常共同存在。肌少症不仅与低骨密度关联，还显著增加跌倒及骨折风险。
肌少症的防治对象包括所有的肌少症人群，包括各种疾病、药物和废用等所致的肌少症和老年性肌少症1。防治措施包括运动疗法、营养疗法和药物治疗。
运动疗法
运动是获得和保持肌量和肌力最为有效的手段之一。应鼓励自青少年期加强运动，以获得足够的肌量、肌力和骨量。在中老年期坚持运动以保持肌量、肌力和骨量。老年人运动方式的选择需要因人而异1, 4。采用主动运动和被动活动，肌肉训练与康复相结合的手段，达到增加肌量和肌力，改善运动能力和平衡能力，进而减少骨折的目的1。
营养疗法和维生素D补充
建议老年人在日常生活中要保持平衡膳食和充足营养，必要时考虑蛋白质或氨基酸营养补充治疗。在老年人群中，筛查维生素D缺乏的个体，补充普通维生素D对增加肌肉强度、预防跌倒和骨折更有意义1, 4。
药物治疗
目前还没有以肌少症为适应证的药物，临床上治疗其他疾病的部分药物可能使肌肉获益，进而扩展用于肌少症。包括同化激素、活性维生素D、β肾上腺能受体兴奋剂、血管紧张素转换酶抑制剂、生长激素以及选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators，SARMs)等。此外，一些以肌肉为靶点的新型药物尚在研发当中。
活性维生素D：常用于65岁以上的老年人，在中华医学会《原发性骨质疏松诊疗指南（2017）》中也有类似推荐6。此类药物可诱导成肌细胞的分化，使用可增加肌肉强度和减少跌倒风险1。
生长激素类药物：研究提示生长激素可增加老年人的瘦肉量和肌量，与睾酮联合应用可在8周内增加肌量，在17周达到最大肌肉强度1。不良反应包括关节肌肉疼痛、水肿、腕管综合征和高血糖、心血管疾病风险、男性乳房发育等。
交感神经β2受体兴奋剂：克伦特罗(clenbuterol)在心力衰竭患者中能使肌量增加；然而，病例对照研究表明使用短效β-兴奋剂会增加骨质疏松性骨折的危险，其他类型的β-兴奋剂对骨质疏松性骨折患者没有影响1。Espindolol是一种吲哚洛尔的S-对映体，Ⅱ期临床研究提示其可以增加肌量、握力和降低脂肪量1。
血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)：有研究显示培哚普利可增加左室收缩功能障碍老年人的行走距离。HYVET研究表明培哚普利会降低髋部骨折的风险1。此外有研究发现血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦钾可通过抑制cleaved caspase 3及其底物cleaved PARP表达，使骨骼肌细胞凋亡减少从而发挥保护效应7。
值得注意的是，国外研究发现在女性患者使用地舒单抗（Denosumab）治疗三年以上可改善四肢瘦体重和握力，效果优于双膦酸盐治疗（图2）8 9。地舒单抗是核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的全人化单克隆lgG2抗体，对人RANKL具有高度亲和力和特异性。该药物可阻止RANKL与RANK的结合，抑制破骨细胞的形成、功能和存活。此外动物实验同时发现地舒单抗可以显著提高肌肉胰岛素敏感性，降低了肌肉中抗肌原性和炎症基因的表达8。由此可见，地舒单抗作为抗骨质疏松的有效药物的同时也可能是一种新的肌少症治疗药物8。地舒单抗已经在我国上市用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症，但在临床应用中需要注意适应症和患者情况。
图2 骨质疏松女性骨密度，四肢瘦体重，握力在三年双膦酸盐或地舒单抗治疗后的变化情况8 9
康复治疗
康复治疗主要包括运动疗法和物理因子治疗。有氧运动和抗阻训练均能减少随着年龄增加的肌肉质量和肌肉力量的下降1。对缺乏运动或受身体条件制约不能运动的老年人，可使用水疗、全身振动和功能性电刺激如电磁场、超声等物理治疗1。
总而言之，肌肉与骨骼具有密切关联。临床工作中应提高对老年人群常常共存肌少症与骨质疏松症的认识，对相关患者给予积极有效的防治。
参考文献
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游利 简历
主任医师，医学博士，上海交通大学医学院研究生导师。
上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科骨质疏松亚专科主任、骨质疏松联合诊疗中心副主任。
上海市医学会骨质疏松分会副主任委员、区县协作组组长
上海市中西医结合学会骨质疏松分会副主任委员
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会社区与基础工作组副组长
中国老年保健学会骨质疏松分会常委
中华医学会内分泌学会骨质疏松学组委员
中华医学会老年学会骨质疏松学组委员
主持包括国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金等各类基金共8项。2003年获上海市科技进步奖三等奖，2010年获上海中西医结合科学技术一等奖，2016年获中国保健学会科技进步奖二等奖。担任多个SCI杂志及核心期刊的编委或审稿人。