【29】【中国好声音】RELARC研究荣登《柳叶刀》子刊：腹腔镜下全结肠系膜切除术治疗右半结肠癌总体...
腹腔镜下全结肠系膜切除术（CME）用于右半结肠癌切除的疗效和安全性一直存在争议。近日发表于《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）的多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床RELARC研究为CME的安全性提供了有力证明[1]。该研究由北京协和医院牵头开展，文章署名第一作者为协和医院徐徕教授，共同通讯作者为北京友谊医院张忠涛教授、上海瑞金医院郑民华教授、北京大学肿瘤医院苏向前教授以及北京协和医院肖毅教授。RELARC研究数据表明尽管CME手术时间和出血量略高于D2手术，但二者术中及术后并发症发生率相当，且CME组Clavien- Dindo Ⅲ级以上并发症发生率更低。两种术式均能提供质量较好的病理标本，但CME在切除肠系膜面积和清扫淋巴结数目上更具优势。
研究背景
手术是无远处转移晚期结肠癌的首选治疗方式，然而业界对于最佳手术方式尚存争议，其中淋巴结清扫范围是争论焦点之一。2009年全结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）的概念首次被提出并在胃肠外科领域获得广泛关注，CME强调获得被脏层筋膜层完全包被的整个结肠系膜，而传统D2切除并无法保证沿着结肠周围的胚胎学平面进行切除。回顾性研究发现实施CME可以将5年局部复发率从6.5%降至3.6%，而5年生存率从82.1%提高到89.1%，高质量CME手术的患者总生存期较长，分析认为可能是因为CME将肠系膜组织完整切除减少了肿瘤细胞溢出并清扫了更多的淋巴结[2]。但这些结论均来自于回顾性研究，缺乏前瞻性随机对照研究（RCT）这样的高水平试验对CME的疗效予以检验，此外尽管腹腔镜手术已经广泛用于结肠癌的治疗，但是腹腔镜下行CME 对解剖结构复杂、血管变异频繁的右半结肠可能造成严重的血管损伤，CME的并发症发生率和死亡率和D2切除相比孰优孰劣？因此由北京协和医院领衔开展的多中心RCT研究——RELARC应运而生，该研究旨在于探讨右半结肠癌实施CME手术的疗效及安全性等问题，该研究近期于《柳叶刀·肿瘤》杂志发表了其早期安全性数据，结果表明尽管腹腔镜CME手术可能会增加术中血管损伤的风险，但总体安全可行。
研究方法
RELARC试验(临床研究注册号:NCT02619942)是一项多中心、开放标签前瞻性随机对照优效性Ⅲ期临床研究。研究纳入全国17个医疗中心共计1072例患者，所有患者均行肠镜活检病理确诊为腺癌，肿瘤分期为T2~4N0M0或TanyN ，患者按照1∶1随机分配至CME或者D2切除组。两组肠管切除长度相似，主要区别在于CME组淋巴结清扫围绕肠系膜上动脉(SMA)和静脉(SMV)进行。评价指标主要为术后3年无疾病生存期（DFS），次要终点包括3年总生存（OS）率、术后并发症发生率、围手术期死亡率和中心淋巴结阳性率等[3]。
结果
两组术中并发症发生率相似，但CME组血管损伤发生率更高（3.0% vs 1.2%）
整体组群约2.0%(20/995)的患者最终由腔镜转为开腹手术，CME和D2组分别占比2.6%（13/495）和1.4%（7/500）。CME术中并发症发生率为4.85%（24/495），CME组术中并发症包括输尿管意外灼伤（0.2%；1/495）、皮下气肿 (0.2%；1/495)、腹膜内出血(1.4%；7/495)和血管损伤(3.0%;15/495)，损伤部位分别为Henle干(6例)、SMV (4例)、右结肠静脉/副右结肠静脉(2例)、中结肠静脉(2例)以及SMA (1例)。D2组术中并发症发生率为4.0%（20/500），包括肠道损伤(0.4%；2/500)、腹腔出血（2.6%；12/500)和血管损伤（1.2%；6/500），损伤部位包括henle干(4例)、中结肠静脉(1例)、右胃网膜静脉(1例)。详见表1。
表1. 两组术中并发症数据
两组术后并发症发生率相似，但CME组Ⅲ级以上并发症发生率更低（1.2% vs 3.4%）
两组患者住院时间相似，术后30天内均未发生死亡事件。CME和D2组术后并发症发生率分别为19.6%（97/495）和21.8%（109/500），其中Clavien- Dindo Ⅰ~Ⅱ级并发症发生率分别为18.4%（91/495）和18.4%（92/500）。但CME组Ⅲ~Ⅴ级并发症发生率明显低于D2组 （1.2% vs 3.4%）。详见表2。
表2. 两组术后并发症数据
两组病理标本质量相当，CME淋巴结切除目更多（26.0 vs 23.0）
CME组可评估的492例标本中Ⅰ级标本为453份(92.1%)，Ⅱ级标本为38份(7.7%)，Ⅲ级标本1份(0.2%)。D2组可评估的498例标本中，Ⅰ级标本为481例(96.6%)，Ⅱ级标本为17例(3.4%)，无Ⅲ级标本。CME组肠系膜切除面积明显大于D2组(116.4 cm2 vs 107.8cm2 , P=0.001)。CME组中位切除淋巴结个数也明显多于D2组（26.0 vs 23.0 , P＜0.001）。CME组有3.3%（13/394）的患者病理检查发现中央淋巴结转移，没有患者出现孤立的中央淋巴结转移。详见表3。
表3. 两组病理标本数据
讨论
RELARC是第一个直接验证腹腔镜CME 用于右半结肠癌切除疗效和安全性的前瞻性随机对照试验，随着腹腔镜技术的应用越发广泛，RELARC的研究结果对于CME的普及具有重要意义。该研究揭晓的短期数据表明CME相较于传统D2手术总体围手术期并发症和住院时间相当，安全性不亚于D2手术。但因为施行CME需要清扫更多的淋巴结并分离腹膜血管周围组织，因此其手术时间更长，血管损伤风险更高(3% vs 1.2%, P = 0.045),其他研究也有类似报道，譬如Bertelsen等研究报道的CME手术SMV损伤比例约为3.31%（9/272)。损伤的血管以静脉为主，可能和CME需要完全暴露肠系膜静脉和Henle干有关，当然较多的解剖结构变异也增加了血管损伤的可能。
关于CME是否会增加术后并发症一直争议不断。有回顾性研究报道CME并发生发生率约为19.7%，其中2.6%的患者出现吻合口瘘和3.1%的术后死亡。在RELARC这一前瞻性研究中CME和D2切除术后30天并发症发生率类似，两组的吻合口瘘发生率分别为0.4%和1.4%，且CME组的Clavien- Dindo Ⅲ级以上并发症发生率明显更低（1.2% vs 3.4%）。两种手术方式提供的病理标本质量评级未见显著统计学差异，但CME能切除更大面积的肠系膜更多数量的淋巴结，这可能带来更佳的预后。
当然RELARC研究还是存在一定局限性，首先参与的单位为遴选过的医疗中心和外科医生，其结果是否能适用于全国水平参差不齐的医院还是个未知数。其次研究纳入的患者全部来自国内，因为BMI指数等种族差异，其结果并不一定适用于其他国家的患者，最后因为部分患者的数据并未纳入评估或者评估不详，中央淋巴结转移数据稍欠严谨。总之RELARC初步揭晓的数据表明相较于腔镜下D2手术，CME右半结肠癌切除并未增加术中及术后并发症发生率，尽管CME手术时间和出血量略高于D2手术，但这种差异并不具有实际临床意义。两种手术方式均能提供质量较好的病理标本，但CME在切除肠系膜面积和清扫淋巴结数目上更具优势。期待RELARC研究的长期数据揭晓能进一步明确腹腔镜CME用于右半结肠癌切除的疗效。
[1] Xu L, Su XQ, He ZR, et al. Short-term outcomes of complete mesocolic excision versus D2 dissection in patients undergoing laparoscopic colectomy for right colon cancer (RELARC trial): a multicentre randomised controlled phase III trial[J]. Lancet oncol, 2021,22(3):391-401.
[2] West NP, Hohenberger W, Weber K, et al. Complete mesocolic excision with central vascular ligation produces an oncologically superior specimen compared with standard surgery for carcinoma of the colon[J]. Clin Oncol, 2010,2:272-278.
[3] Lu JY, Xu L, Xu HD, et al. The Radical Extent of lymphadenectomy -D2 dissection versus complete mesocolic excision of LAparoscopic Right Colectomy for right-sided colon cancer (RELARC) trial: study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trails, 2016,17:582-590.
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