衰老时钟或可重置，细胞真的能够“返老还童”？

原文作者：Heidi Ledford

“重编程”方法似乎能让衰老细胞重新变得年轻。

随着细胞老化，数千种化学标记会在DNA上积累，研究人员通过重新设置其中的一些标记，恢复了老年小鼠和视网膜神经受损小鼠的视力。这项研究成果于12月2日发表在《自然》[1]上，它提出了一种逆转年龄相关衰老的新方法，通过将一些细胞重编程到“年轻”状态，使它们能够更好地修复或替换受损组织。

通过细胞重编程，可使视网膜神经受损的小鼠恢复视力。

“这是一个重要的里程碑。”没有参与上述研究的加州索尔克生物研究所发育生物学家Juan Carlos Izpisua Belmonte说。“这些结果清楚地表明，哺乳动物的组织再生是可以增强的。”

但研究人员也提醒说，到目前为止，这项工作只是在小鼠身上进行的，这种方法是否能转化用于人类，或是其他衰老的组织和器官，还有待观察。

有远见的方法

衰老以无数种方式影响身体，包括增加、去除或改变DNA上的甲基等化学基团。这些“表观遗传”变化会随着人的年龄增长而积累，一些研究人员建议跟踪这些变化，借此校准分子钟以测量生物年龄——生物年龄考虑到了生物磨损，可能与实足年龄存在差异。

这就提出了表观遗传变化推动衰老影响的可能性。“我们带着这样一个问题出发：如果表观遗传变化是衰老的驱动因素，你能重置表观基因组吗？你能逆转时钟吗？”哈佛医学院的遗传学家David Sinclair说。Sinclair是上述《自然》研究的共同作者。

有人认为这种方法可能会奏效：2016年，Belmonte及其同事报告了[2]在经过基因工程改造的小鼠中表达四种基因的效果——基因工程改造使这些小鼠的衰老速度高于正常水平。已知触发这些基因可能会导致细胞失去其发育身份（比如使皮肤细胞的外观和行为更像皮肤细胞的特征），并恢复到类似干细胞的状态。但Belmonte的团队并没有让这些基因在打开后一直保持这种状态，而是只打开几天，然后再关闭，希望在不抹杀它们身份的情况下，让细胞恢复到“年轻”状态。

结果是小鼠的衰老速度变慢了，并且表现出年轻小鼠特有的表观遗传标记模式。但这种技术也有缺点：既往研究表明，如果这些基因存在额外的拷贝或表达时间过长，一些小鼠将产生肿瘤。

基因开关

Sinclair实验室的遗传学家吕垣澄想要寻找一种更安全的方法来恢复细胞活力。Belmonte团队使用了四个基因，吕垣澄放弃了其中一个与癌症有关的基因，将其余三个塞进一个病毒，病毒可以将这些基因运输到细胞中。他还加入了一个开关，这样就能通过让小鼠喝下添加了药物的水来开启基因。停止给药就能让基因再次关闭。

由于哺乳动物在发育早期就失去了再生中枢神经系统成分的能力，吕垣澄和同事决定在这个位置测试他们的方法。他们选择了眼睛的视网膜神经：首先将病毒注射到眼睛里，看看这三个基因的表达是否能让小鼠的受损神经再生——这是目前还没有任何治疗方法能做到的。

吕垣澄还记得他第一次看到神经从受损的眼球细胞中再生出来的情景。“就像一只水母从受损部位长出来，”他说，“那真是令人叹为观止。”

该团队继续用实验表明，他们的系统改善了年龄相关性视力下降或眼内压上升（青光眼的标志）的小鼠的视力。该方法还将小鼠和实验室培养的人类细胞的表观遗传模式重置为更年轻的状态。

Sinclair说，目前还不清楚细胞如何保存更年轻的表观遗传状态的记忆，但他和他的同事正在努力寻找答案。

走向临床

与此同时，哈佛大学已将该技术授权给波士顿的Life Biosciences公司，Sinclair表示该公司正在进行临床前安全性评估，以期开发出用于人类的技术。瑞士巴塞尔分子和临床眼科研究所所长Botond Roska表示，这将是一种治疗视力下降的创新方法，但可能需要相当大的改进，才能在人类中安全应用，他补充说。

在老龄化研究的历史上，有许多让人重焕青春的“承诺”从未兑现。十多年前，Sinclair曾提出有些化合物——包括一种在红酒中发现的化合物——能激活名为去乙酰化酶（sirtuin）的长寿蛋白质，引起了轰动。虽然他和其他人仍在研究最初在酵母中观察到的去乙酰化酶与衰老之间的联系，但这种化合物可以用来延长人类寿命的说法还没有得到证实，而且还引起了争议。

最终的检验要看其他实验室对这项重编程研究的重复结果，以及将其用于其他受衰老影响的器官（如心脏、肺和肾脏），加州诺瓦托市巴克老龄化研究所的细胞生物学家Judith Campisi说。

她预测，这些数据应该很快就会出现。“现在有很多实验室都在研究这个重编程的概念，”Campisi说，“我们应该有信心，但是和所有研究一样，它需要被重复出来，需要进一步扩展。”

参考文献：

1. Lu, Y. et al. Nature 588, 124–129 (2020).

2. Ocampo, A. et al. Cell 167, 1719–1733 (2016).

原文以Reversal of biological clock restores vision in old mice为标题发表在 2020年12月2日的《自然》的新闻板块上

doi: 10.1038/d41586-020-03403-0